151897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás digoxin és gitoxin egymástól való elválasztására és kinyerésére

3 151898 letek másfajta, ugyancsak az (I) általános képletnek megfelelő vegyületekből kiindulva történő előállítása, úgyszintén az optikailag aktív sztereoizomér vegyületek előállítása és elkülönítése a szakmabeliek által ismert, klasszikus eljárásmódok alkalmazásával történhet, amint ezt közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A jelen pótszabadalom szerint előállításra kerülő új (I) általános képletű vegyületek a törzsszabadalomban és az első három pótszabadalombain leírt vegyületekhez hasonlóan, gyulladásgátló, rheuma-ellenes, malária-ellenes, féreg-ellenes (anthelmintikus), valamint amöbaellenes hatásokkal rendelkeznek. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjainak megvilágítására szolgálnak, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ' ezekre a példákra kor-, látozva. 1. példa: i51 g bisz-l,4-[2'-(2"-metil-6"-acetamido-kinolil-4")-amino-piropii]-piperazint, amelyet a 3. pótsziabadalom 21. példájában leírt módon állítottunk elő, 170 ml 1,19 fajsúlyú sósav és 340 ml víz hozzáadásával 4 óra hosszat hevítünk visszafolyató hűtő alatt. r. Lehűlés után 1500 ml vizet adunk a reakció• elegyhez, majd 250 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúggal meglúgosítjuk. A kicsapódó bázist leszűrjük, vízzel"" mossuk és megszárítjuk. 750 ml 3 :1 arányú etanol-víz elegyből történő átkristályosítás után 20 g l,4-bisz-[2'-(2"-metil-6"-amino-kinoliL-4 ") -amino-propil]-piperazint kapunk, amely 305 C°-on olvad. 2. példa: 51,9 g 4-íklór-6nmetoxi-ikinaldin, 25,0 g bisz-l,4-(2'-amino-propil)-'piperazin, 200 g, fenol és 0,5 g ammóniumklorid. elegyét 3 óra hosszat forraljuk vissziafolyaitó hűtő alatt, majd beleöntjük. a reakcióelegyet 1500 ml víz és 500 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg elegyébe. Az elegyet 12 óra hosszat kevertetjük. A lecsapódott bázist leszűrjük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk, azután 1400 ml metilénkloridban feloldjuk. Az így kapott. oldatot 1400 g alumíniumoxidon kromatograf áljuk. Az eluálást 12 liter metilénkloriddal végezzük, majd az^ oldószert ledesztilláljuk az eluátumból és a kapott száraz maradékot 340 ml etanoliból átkristályosítjuk. Ily módon 22,4 g bisz-l,4-[2'-(:2"-1

metil-6"-metoxirkíi

n0lil-4"-.amino-pro:pil]-piperazint kapunk, amely 244 C°-on olvad. 3. példa: 77,4 g 4-4klór-7-rr?etoxi-kinolin, 51,3 g bisz•»l,4-(4'-am.ino-pentil)-piperazin és 75,3 g fenol elegyét 25 óra hosszat hevítjük 125 C° hőmérsékletein.. Ezután a reakcióelegyet beleöntjük 480 ml víz és 160 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg elegyébe. A különvált' bázist 1250 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuum alatt szárazra bepároljuk. A kapott száraz kivonatot 1800 ml metilén-5 kloridban újból feloldjuk, majd az oldatot 1600 ' g alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az eluálást 7 liter metilénkloriddal végezzük. Az eluátumból az oldószert ledesztilláljuk és a kapott száraz maradékot élőbbem etiletilketonból, majd 10 metilénkloridból, azután izopropanolból, végül pedig^ metilénkloridból átkristályosítjuk. Ily módon 2,7 g bisz-l,4-[4'-<(7"-metoxi-kinonl-4')-amino~pentü]-piperazint kapunk/ amely 218 C°-on olvad. 15 4. példa: 1.5,8 g 4-(3':

;piperazino-propil-2')-iamino-7-klór-kinolin, 19,0 g 2-'(4"~klór-fenil)-4-J(3'-klór-pro~ 20 pil-2')-amino-7-:klór-kinolin, 7,8 g nátriumjodid, 5,3 g vízmentes •trietilamin és 200 ml metiletil_ keton elegyét 20 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet 25 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg hozzáadá-25 sával meglúgosítjuk, majd az oldószert 20 mm Hg-oszlop nyomás alatt ledesztilláljuk. A kapatt gyanitaszerű maradékot 250 ml vízzel mossuk, dékantáluník, majd a terméket 70 ml metil etilketonból átkristályosítjuk. 20 ml dimetil-30 formamidból történő újbóli átkristályosítás után 7,3 g l-[2'-'(2"-p-klórfendl-7"-1

klór-kinolil--4")-amino-propil]-4-[2'-(7"-klór-kinolil-4")-amino-propil]-piperazint kapunk, amely 230— 232 C°-on olvad. 35 5. példa: . 64 g 4,7-diklór-kinolin -és 72 g fenol elegyét keverés közben 120 C° hőmérsékletre hevítjük; 40 a meginduló reakció következtében a. hőmérséklet 160 C°-ig emelkedik. A külső hevítést megszüntetjük- és a reakcióelegyet 100 C° körüli hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd egyszerre hozzáadunk 37 g bisz-l,4-(4'-amino-<butil)-piper-45 azint. A hevítést azután tovább folytatjuk és a reakcióelegyet 5 óra hossza-t 155—160 C° hőmérsékleten tartjuk. Utána 10Ö C° körüli hőmérsékletre hagyjuk a reajkcióelegyet lehűlni, majd beleöntjük 400 ml 1,33 fajsúlyú nátrium-50 hidroxid oldat és 1200 mi desztillált víz elegyébe. A kapott nyers bázist, amely gyantaszerű alakban kiválik, hűtés közben, jeges vízzel keverjük; 2 óra múlva a bázis megszilárdul. A 55 vizes alkalikus oldatot dekantálással eltávolít' juk, majd. 1200 ml desztillált vizet adunk a termékhez és további 30 percig, keverjük. Ezután a szilárd terméket leszívatjuk,, 250 ml desztillált vízzel mossuk, majd 0,2 mm Hg-oszlop 60 nyomásnak megfelelő vákuummal 16 or a hoszszat szárítjuk, 45 C° hőmérsékleten. , . 100 g nyers bázist kapunk', ezt 300 ml-.dimetilformamidban 120 C° körüli hőmérsékleten oldjuk, 6 g derítőszenet adunk hozzá és forrón 65

szűrjük. A lehűlés sarán a bázis kikristályoso-