151887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penicillin-származékok előállítására

9 majd az oldatot nitrogén-légkörben visszafolyató -hűtő alatt forraljuk és 167 ml n vizes nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá, majd további kb. 1V2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt az elegyet. Ezután az oldatot 25 C° hőmérsékletre hűtjük le, 20 ml jégecetet adunk hozzá és vákuumban a termék kicsapódásáig töményítjük be. A reakcióelegyhez ezután a termék kiesapásának teljessé tétele céljából vizet adunk, majd a terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk. Etanolból történő átkristályosítás útján lényegileg tiszta 5--metil-3-(p-nitrofenil)-4-izoxazolil-karbonsavat kapunk. ' 1 g 5%-os aktívszenes r ódium-katalizátor hoz, amelyet hidrogénnel előredukáltunk, hozzáadjuk 2,4 g 5-metil-3-(p-nitrofenil)-4-izoxazolü-karbonsav 250 ml metanollal készített oldatát. A kapott elegyet állandó keverés közben 2,7 atm hidrogénnyomás alatt a hidrogénfelvétel gyakorlati befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort azután kiszűrjük az oldatból, az oldószert a szüredékből vákuumban történő bepárlással eltávolítjuk, amikoris a maradékban kapjuk a terméket. Ezt a maradékot éterben oldjuk és metanollal eldörzsöljük. További tisztítás céljából etilacetáttal extraháljuk a terméket; az oldószer elpárologtatása útján lényegileg tiszta állapotban kapjuk az 5-metil-3-(p-aminofenil)-4--izoxäzolü-karbonsavat, Kb. 973 mg 5-metil-3-(p-aminqfenil)~4-izoxazoliMcarbonsavat és 362 mg benzoil-ciánamidot 5 ml etanolban oldunk, majd az oldatot vízfürdőn szárazra pároljuk be. A maradékhoz 5 ml etanolt adunk és ismét szárazra pároljuk, majd ezt a műveletet mégegyszer megismételjük. A maradékot ezután 5%-os-vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk, az oldatot kb. 1 óra hosszat keverjük, majd a reagálatlan kiindulóanyag eltávolítása céljából leszűrjük. A szüredékhez, kb. 25Ö mg nátriumhidroxidot adunk és a kapott oldatot nitrogén-légkörben kb. 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot ezután aktívszénnel derítjük, majd kb. 750 mg nátriumhidroxidot adunk hozzá és 25 C6 hőmérsékleten kb. 30 percig keverjük az elegyet. A lúgos oldatot jégecettel semlegesítjük, amikoris kicsapódik az 5-metil-3-(p-guanidino-fen(

il)-4-izoxazolil-karbonsav. A levált terméket szűréssel kinyerjük és forró vízből átkristályosítjuk. 3. példa: p-Guanidino-fenoximetil-penicillin. 0,208 g 6-(p-guanidinofenoxi-acetamido)-penicillánsavbenzilészter-hidroklorid és 0,2 g 10%-^s aktívszenes palládium-katalizátor elegyét 10 ml 50%-os vizes metanolban 2,7 atm hidrogénnyomás alatt kb. 2 óra hosszat hidrogénezzük. Az így redukált reakcióelegyből azután a katalizátort kiszűrjük és az okkludált termék kimosása céljából 50%-os vizes metanollal mossuk, A szüredéket egyesítjük a mosófolyadék-10 kai és vákuumban bepároljuk a kívánt termék kinyerése céljából. A bepárlási maradékot további tisztítás céljából ellenáramú megosztásnak vetjük alá n-butanol és víz között, majd 5 a vizes fázisból lényegileg tiszta állapotban nyerjük ki a p-guanidino-fenoximetil-penicillint. , . / A kiindulóanyagkénfr/felhasználásra , kerülő 6-(p-guaniainofenoxi-aCetemido)-penicillánsav-10 -benzileszter-hidrokloridot oly módon állítjuk elő, hogy p-amino-fenoxiecetsavat S-metil-izotionitrokarbamiddal reagáltatunk, a közbenső termékként kapott p-nitro-guanidino-fenoxiecetsavat hidrogénezzük és az" így további köz-15 benső termékként előállított p-guanidino-fenoxiecetsav-hidrokloridot N,N'-diciklóhexil-karbodiimid jelenlétébén 6-amino-penicillánsav-benzilészterrel reagáltatjuk, az alábbiakban részletesen ismertetett eljárásmódot követve. 20 1,4 g p-amino-fenoxiecetsav és egy kb. 10 milliekvivalens nátriumhidroxidot tartalmazó vizes oldat, továbbá 2 ml dimetilf ormamid és 1,4 g S-metil-izotionitrokárbamid elegyét 60 C° hőmérsékleten IV2 óra hosszat keverjük. A ka-25 pott oldatot lehűtjük, majd 10 milliekvivalens híg sósav oldatot adunk hozzá a p-nitrö-guanidino-fenoxiecetsav lecsapása céljából. A levált terméket szűréssel kinyerjük, levegőn megszárítjuk és vizes nátriumhidroxid oldatban old-30 juk. A nátriumhidroxidos oldatot a nem oldódó í idegen anyagok eltávolítása céljából leszűrjük és etilacetáttal mossuk. Az oldat megsavanyítása és lehűtése útján lényegében tiszta p-nitro-guanidino-fenoxieeetsavat választhatunk le 35 kristályos alakban a vizes oldatból Ezt a kristályos terméket szűréssel kinyerjük és megszárítjuk; az így kapott termék 293 C°-on bomlás közben olvad. Kb. 7,3 g p-nitro-guanidino-fenoxiecetsavat 40 450 ml 90%-os vizes metanolban oldunk és 2,7 atm hidrogén-nyomás alatt hidrogénezzük 4,5 g 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor jelerilétében, kb. 4 mól hidrogén felvételéig. A katalizátort azután kiszűrjük a reakcióelegyből és 45 metanollal utána mosunk. A szilárd katalizátor-keveréket forró vízzel extraháljuk a redukált termék, kioldása céljából, majd szűrünk, a terméket tartalmazó szüredéket kis térfogatra pároljuk be és híg sósavat adunk hozzá. Az így 50 képződött p-guanidino-fenoxiecetsav-hidrokloridot a vizes oldat vákuumban történő szárazra párolása útján nyerjük ki. A kapott termék 170 C°-on olvad. Kb. 518 mg N,N'-diciklohexil-karbodiimidet 55 és 779 mg 6-amino-penicillánsav-benzilésztert 0,78 ml dimetilformamidban oldunk. A kapott oldatot 500 mg p-guanidino-fenoxiecetsav-hidroklorid 0,87 ml dimetilformamiddal készített oldatával elegyítjük és az elegyet 1 óra hosz-60 szat hagyjuk állni 25 C° hőmérsékleten. A terméket tartalmazó reakcióelegyet centrifugáljuk a rétegek különválasztása céljából, majd a szupernatáns réteget eltávolítjuk. A visszamaradt anyagot dimetilf ormamid és metilén-65 klorid 1 : larányú elegyével mossuk, majd is-