151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására
21 151886 22 13. példa: 90 mg 17alfa,20,20,214>isz^(!metiléndioxi)-2--hídroximetilén-ieialfa-metil-é-pregnén-S-on (11. példa) és 0,028 ml fenilhidrazin keverékét nitrogén légkörben, 1,2 ml abszolút etanol jelenlétében 50 percig visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd vizet adunk a maradékhoz és a terméket amorf szilárd anyag formájában kiszűrjük. A szűrt anyagot vízzel, híg savval, ismét vízzel, végül petroléterrel mossuk. A terméket metanolból átkristályosítjuk, amikoris 17alf;á,20,20,21--bisz,-'(metilénd:ioxi)-li&alfia-Jmetil-2'-feml-4--pi regnén-i(3,2-c)-pirazolt kapunk. A fenti eljárás változataképpen T-fenil- és 2'-fenil-17alfa,20) 20,21-bisz:-(méti:iéndioxi)-16alfa-metilén-4-j pregnéni(:3,2-c)-.pirazol keverékét a következő módon is előállíthatjuk: lg 17alfa,20,20,21-bisz-J(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-16alfa-metil-4-pregnént3-on,: 200 ml metanol és 200 mg p-toluol-szulfosav keverékét visszafolyó hűtő alatt forrásig felmelegítjük, • majd szobahőmérsékleten egy őrá hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket vízzel hígítjuk fel és etila<eetáttal extraíháljuk. Az etilacetátos kivonatot kétszer 2 n vizes nátriumhidroxiddal végül vízzel mossuk. Ezután az etilacetátos kivonatot megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. A 17alfa,2O,20,21-bisz-('metiléndioxi)-2-metoximetilén-l'6alfa-metil-4-pregnén-3-on vagy közvetlenül kristályosítással, vagy savval kezelt alumíniumoxidon való kromatografálással és ezt követő éter-kloroformos elegygyel való eluálással nyerhető ki. 500 mg 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2--metoximetiléh-16alf a-metil-4-pregnén-3-ón, 100 ml metanol és 1 ml feniihidrazin keverékét nitrogén légkörben oldódásig melegítjük fel, majd nitrogén légkörben szobahőmérsékleten éjjelen keresztül állni hagyjuk. Ezután 2 ml ecetsavat adunk hozzá és további 4 óra hosszat állni hagyjuk. Ezt követően a" reakciókeveréket etil,acetáttal, hígítjuk fel, kétszer 2 n kénsavval, kétszer 2,-5 n, nátriumhidroxiddal, végül kétszer" vízzel mossuk. A mosott etilacetátos kivonatot megszárítjuk, betöményítjük és savval kezelt alumíniumoxidon kromatografáljuk. Benzollal való leoldás és az eluált termék benzol-etilacetát elegyből való átkristályosítása után 17alfa, 20,20,21-bisz-J(metiléndioxi)-16alifa-metil-l'-fenil-4-pregnén-i(3,2-c)-pirazolt kapjuk. További eluálással (1:1 éter-petroléter keverékkel) és benzolból való átkristályosítással 17alfa,20,20,21--biszH(metiléndioxi)-.li6ialfa-metil-2'-fenil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. 30 mg Í7ialfa,20,20,21-bisz-.(met;iléndioxi)-16-alfa-metil-2'-fenil-4-jpregnén-(3,2-€)-pirazolt 2 ml 60tí / 0 -os, hangyasavval 35 percig gőzfürdőn melegítünk. A reagens feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és a terméket kiszűrjük. A. termék 17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-2ü-oxo~2'~fenil-4-pregnén-i(3,2--c)-pirazol és 21-formiátszármazékának keveréke. A farmiát származék jelenlétét az infravörös színképben az 5,81 és 8,5 /<-nál észlelt elnyelési foltok mutatják. Az előbbi nyerstermékből 500 mg-ot feloldunk 2,4 ml tiszta metanolban és 0,9 ml 1,33 n meta-5 nolos nátriummetiláttal szobahőmérsékleten, nitrogén légkörben 10 percig reagáltatjuk. Ezután a nátriummetilátot ecetsavval semlegesítjük, a keveréket szárazra pároljuk, majd n-hexánt párolunk le róla. Á maradékot vízzel mossuk, 10 szűrjük és súlyállandóságig szárítjuk, amikoris 17alfa,21-di!hidroxi-16alfa-metil-20-oxo2'-fenil-4--pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. A 17;alfa,2'l -dihidroxi-16alfa-metil-20-oxo-2 '-fenil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt 1,5 ml piridin-15 nel és 1,5 ml ecetsavanhidrlddel kezeljük, majd a reákciákeveréket szobahőmérsékleten éjjelen keresztül állni hagyjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, vizet adunk hozzá és a kiváló 17alfa,21-dihidröxi-16alfa-metil-20-oxo-2'-20 -fenil-4-pregnén-i(3,2-c)-pirazol-21-aoetátot szűréssel elkülönítjük. Szárítás után a vegyületet feloldjuk metilénkloridban, pár: csepp 2,5 n sósavat adunk hozzá és a keveréket szárazra pároljuk. Az így kapott 17alfa,21-dihidroxi-16alfa-25 -metil-20-oxo~2'-^fenil-4-pregnén-i(3,2-c)-pirazol-21-acetát sósavas sója metilénkloridban oldható és aceton'ból átkristályosítható. -100 mg 17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-20--oxo-2'-fenil-4-pregnénT-(3,2-c)-pirazolt feloldunk 30 1,2 ml dimetilformamidban. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük és 0,07 ml metánszulfokloridot adunk hozzá. A keveréket 0 C°-on tartjuk kb. 1 óra hosszat, azután 3 ml vizet adunk hozzá, a terméket 100 ml kloroformmal extrahál juk, vízzel 35 mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk, amikoris 17alfa,21-dihidroxi-16alfa-metil-20-oxo-2'-fenil-4-pregnén-{3j2-c)-pirazol-21-mezilátot kapunk. 180 mg 17alfa,21-dihidroxi-16aLfa-metil-20-40 -oxo-2> -fenil-4-pregnén-/(3,2-, c)-pirazol-21-mezilátot 10 ml acetonban szüszpendálunk és 300 mg nátriumjodidot adunk hozzá. A keveréket nitrogén légkörben kb: 1 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd jéggel hűtjük. Víz 4b -hozzáadására fehér csapadék válik ki, ezt kiszűrjük, , vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, amikoris 17alfa-hidroxi-21-jód-l&alfa-pietil-20-pxo-2'-fenil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt nyerünk. . 50 Ezt az anyagot 5 ml etanolban oldjuk fel. 500 mg nátriumbiszulfitet adunk hozzá, melyet 5 ml vízben oldtunk fel, majd az így kapott keveréket nitrogén légkörben egy óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk. 10 ml vizet 55 adagolunk hozzá, és a terméket 100 ml kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és. szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen való kromatografálással tisztítjuk. Az így kinyert 17alfa-hidroxi-16alfa-60 metil-20-oxo-2'-fenil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt aceton-éter elegyből kristályosítjuk át. A fenti műveletékkel azonban az A folyamatábrán '(3) általános képlettel jelölt vegyületek- bői előállított 17alfia,20,20,21-bisz-! (m:etiléndioxi)-65 -2-hidroximetilén-4-pregnén származékokból kill
