151867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás butadiénkarbonsav-piperazidok előállítására

§ ben, pl. dioxánban vagy tetrahidrofuránban, —20 C° és +30 C° közötti, előnyösen —10 C° körüli hőmérsékleten, valamely tercier bázis, pl. trietilamin jelenlétében reagáltatjuk egy szénsav-félészterrel, pl. klórhangyasav-etilész- '5 térrel, majd a képződött vegyes anhidridet a megfelelő N-monoszubsztituált piperazinnal hozzuk reakcióba. Ezt a reakció-lépést is —20 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten folytathatjuk le; célszerűen úgy járunk el, hogy a reak- 10 ciót 0 C° alatti hőmérsékletnél inétítjúk meg és a reakció teljessé tétele céljából a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. A képződött piperazidot a tercier bázis hidroklofidjának eltávolítása és az oldószer elpárolog- 15 tatása után pl. hidroklorid alakjában különítjük el, oly módon, hogy a reakcióterméket valamely erre alkalmas oldószerben, mint éterben vagy etilacetátban oldva vizes sósavoldattal kezeljük. A szabad piperazidot azután oly mó- 20 don nyerhetjük ki a kapott nyers hidroklorid- , bői, hogy ezft vízben oldjuk, az oldathoz alkálit, pl. híg nátronlúgot, ammóniát vagy báriumhidroxidot adunk. Sztereoizomér alakok jelenléte esetén gyakran előfordul, hogy a piperazid 25 csak üvegbottal való dörzsölés és éter hozzáadása útján bírható kristályosodásra. Az alkalikus kezelés révén keletkezett piperazidot előnyösen valamely erre alkalmas, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, pl. éterrel, etil- '° acetáttal vagy benzollal is felvehetjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot pl. telített szénhidrogének, mint hexán vagy magasabb homológok elegye hozzáadásával bírjuk kristályosodásra. A szabad piperazidok sztereo- 35 kémiai szempontból egységes alakjait megfelelő oldószerekből, mint ligroinból, benzolból, etilacetátból vagy ezek elegyeiből történő, adott esetben ismételt átoldása útján nyerhetjük ki. Egyes esetekben azonban ezek a szabad piper- 40 azidok mindvégig olajszerű állapotban maradnak és desztilláció útján sem tisztíthatók tovább. Á piperazidok, mint egyértékű bázisok, szervetlen vagy szerves savakkal sókat képeznek, *5 amelyek rendszerint kristályos alakban' nyerhetők ki. A sóképzésre alkalmas savak példáiként a sósav, ecetsav, citromsav és maleinsav említhetők. A helyettesítők és a sóképzéshez alkalmazott savak természetétől függően ezek 50. a sók vízben többé-kevésbé jól oldódnak. A vizes oldatok erősen csökkent felületi feszültség mellett általában 4 és 6 közötti pH-értéket mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható 55 butadiénkarb'onsav-piperazidok önmagukban vagy nem-toxikus savakkal képezett sóik alakjában alkalmazhatók gyógyszerekként. E vegyületek erős anthelmintikus hatást mutatnak, amely elsősorban a különböző fajtájú májfér- 60 gek ellen irányul. Különösen feltűnő e vegyületek jó hatása a Dicrocoelium dendriticum ellen.. A háziállatok ilyen májférgekkel való fertőződése világszerte gazdasági szempontból igen jelentős. Míg a Fasciola heptica ellen számos 55 6 hatásos gyógyszer ismeretes és széles körben alkalmazásra is kerül az állatorvosi gyakorlat-, ban, addig az említett Dicrocoelium dendriticurri ellen mindeddig nem ismeretesek specifikus hatású kemoterápiás szerek. Kísérleti kemoterápiás vizsgálatokat eddig csupán korlátozott terjedelemben lehetett természetes úton fertőződött juhokkal végezni, minthogy a Dicrocoelium dendriticum biológiájára vonatkozó tudományos vizsgálatok, eddigi eredményéi nem voltak elegendőek ahhoz, hogy laboratóriumi körülmények között e parazita teljes fejlődési ciklusát felépítsük. (Csupán Hohorst és Graefe újabban közzétett (Naturwiss. 48, 229, 1961) eredményei, amelyek, szerint a hangyák döntő szerepet játszanak e parazita fejlődésmenetében, valamint Hohorst és Lämmler (Z. Tropenmed. 1962, sajtó alatt) különböző laboratóriumi állatoknak a Dicrocoelium dendriticum végső gaz- -daállatként való alkalmasságára vonatkozólag végzett vizsgálatai tették lehetővé a Dicrocoelium dendriticum fejlődési ciklusának laboratóriumban történő megvalósítását és ezáltal sorozatos kísérleti kemoterápiás vizsgálatok végzését. Az ilyenfajta vizsgálatok keretében ismertük fel a találmány szerinti eljárás termékeinek kiemelkedő és meglepő jó hatását; ezt a hatást az alábbiakban néhány kísérleti eredmény bemutatásával íogjuk szemléltetni. Ezeket a kísérleti kemoterápiás vizsgálatokat a kísérleti célból Dicrocoelium dendriticum parazitával fertőzött arany-hörcsögökön végeztük, amikor is a vizsgálandó találmány szerinti vegyületeket összesen három alkalommal, egymást követő napokon, orálisan adtuk be az állatoknak. A kezelés eredményének megállapítása az aranyhörcsögök esetében oly módon történt, hogy az állat ürülékét egyszer a kezelés előtt, valamint a kezelés után két ízben, a 14. és a 20. napon Telemann módszere szerint vizsgáltuk; a kezelés eredményét az állat felboncolása útján is ellenőriztük. Kurativ adagként azt az adagot tekintettük, amely a Dicrocoelium dendriticum fertőzést teljesen meg tudja szüntetni. Az alábbi táblázatban megadjuk néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületre vonatkozólag a kurativ adagnak az arany-hörcsögön megállapított értékét. Táblázat Az arany-hörcsögön végzett kemoterápiás vizsgálatok eredményei (parazita; Dicrocoelium dendriticum) Kurativ Vizsgált vegyületek • mg/kg, per os 2-metil-4,4-bisz-(4'-klórfenil)-butadién-karbonsav-(N'-metil-piperazid)-hidroklorid 3X50 2-metil-4-(4'-klórfenil)-4-(3",5"-diklórfenil)-butadiénkarbonsav-(N'-metil-piperazid)-hidroklorid, 3 X 75 3