151865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új gyógyhatású vegyületek előállítására
151865 8 mól) NaNH2 jelenlétében 13,4 g (0,11 mól) 3-di^ metilaminopropil-kloriddal reagáltatunk az 1. példában leírt módon. Ä kapott termék 1-benzil-l-(3'-dimetüamino-propoxi)-ciklopentán, sárga viszkózus olaj. Súlya: 13,6 g (52,2%). Fp.: 142—145 C°, 4 Hgmm-en. Fumarátj a (aceton-alkohol-benzin elegyből kristályosítva): fehér tük. Op.: 118—119 C°, 14. 41,1 g (0,3 mól) butilbromidból és 7,2 g (0,3 mól) Mg-ból Grignard-reagenst készítünk, majd hozzácsurgatunk 33,6 g (0,3; mól) cikloheptanont, A kapott komplexet 10%-os sósavval megbontjuk, majd a szerves fázist bepároljuk és a maradékot vákuumban frakcionáljuk. Az 1-butil-cikloheptán-l-ol sárga olaj, súláfeí: 27,8 g (54,50/o). * Fp.: 81—83 C°, 3 Hgmm-en. 25,5 g (0,15 mól) fenti karbinolt 6,45 g (0,165 mól) NaNH2 jelenlétében 20,05 g 3-dimetilamino-propilkloriddal reagáltatunk, absz. benzolban, 6 órán keresztül. Ezután vizet adunk hozzá, elválasztjuk majd a szerves fázist benárolva a maradékot frakcionáljuk. Az 1-butil-l-(3'-dimetil-aminopropoxi)-cikloheptán sárgászöld olaj, súlya: 14,8 g (39%). Fp.: 128—134 C°, 5 Hgmm-en. Fumarat]a alkohol-aceton-benzin elegyből fe.hér kristályokat ad. Op.: 103—105 C°. 15. 7,2 g (0,3 mól) Mg-ból 37,35 g (0,3 mól) benzilkloriddal absz. éteres közegben Grignardreagenst készítünk és hozzácsepegtetünk 29,4 g (0,3 mól) ciklohexanont. 3 órán át keverés közben forraljuk, egy éjjelen át állni hagyjuk, majd NH4CI vizes oldatában a komplexet megbontjuk. A vizes részt elválasztjuk, kiéterezzük és az egyesített éteres fázist bepároljuk. A maradékot vákuumban frakcionáljuk. Súlya: 48 g (84,2%). Fp.: 113—116 C°, 4 Hgmm-en. Fehér tűkristályos anyag (benzinből). Op.: 57—58 C°. 19 g (0,1 mól) így előállított l-benzilciklohexan-1-olt reagáltatunk az 1. példában leírt módon, 4,3 g (0,11 mól) NaNH2 jelenlétében 13,4 g (0,11 mól) 3-dimetilamino-propilkloríddal. A kapott l-benzil-l-(3'-dimetilaminopropoxi)-ciklohexán zöldessárga olaj. Súlya: 14 g (51%). Fp.: 150—152 C°, 4 Hgmm-en. Fumarátja (aceton-alkohol-benzil elegyből).: fehér kristályos anyag. Op.: 141—142 C. A példákban felsorolt összes vegyületek farmakológiai vizsgálata, melyet a papaverinnél összehasonlítva és a vegyületek bázistartalmát figyelembe véve végeztünk, azt mutatja, hogy toxicításuk intravénás és szubkután alkalmazása mellett a papaverin toxicitásának csupán 0,5—0,9-szerese, Ugyanakkor perorális felszívódási viszonyaik a papaverinénál lényegesen jobbak: a per os (i. v. toxicitási arány e vegyületeknél 8—9 körüli, szemben a papaverin 30-nál nagyobb értékével. Antispazmodiás hatásuk izolált bélen vizsgálva 2—8-szor erősebb spazmolitikus hatásuk izolált tengeri malac és nyúlbélen 2,7—4,0-szer erősebb a papaverinénál. Izolált szerve" vizsgálva a papaverinnek több, mint 13%-a kötődik a szérumfehérjékhez, a sorozatban szereplő vegyületek közül a leggyengébb hatású is mindössze 21%-os kötődést mutat, de többségükben a szérumkötődés mértéke 5 0—10% között. In vivo tesztekben vizsgálva Charcoal-módszerrel a vegyületek bélmotilitásgátló hatása 1,5—2-szerese a papaverin hasonló hatásának. Brock és Lorennz módszerével tengerimalacon in vivo egész állaton vizsgálva a vegyülő v letek a BáCl 2 - es a prosztigmin-görcsöt a papaverinnél egyező erősségben oldják. Engelhórn metodikájával vizsgálva in vivo patkányuteruszon hatásuk 10—20%-kal erősebb a papaverinénál. Kloralóz-uretánnal altatott macskán a 15 vérnyomást a papaverinnél kevésbé süllyesztik,; 1—4 mg/kg iv. dózisban alkalmazva a keringést és a szivet nem károsítják, amint az EKG-vizsgálatok is megerősítenek. Shipley és Wilson metodikájával rotaméterrel mérve, kutyán 1,5 20 mg/kg-os iv. dózisban mintegy 60%-os koronária átáramlás-fokozódást hoznak létre. A vegyületeknek vegetatív mediátafok ' hatáséra említésre méltó befolyásuk nincs. A sprozátba tartozó vegyületeknek jelentékeny központi 25 idegrendszeri hatásuk is van: narkózispotencírozó, spontán-motilitást gátló, amfetamin-izgalmat kivédő és hpsüllyesztő hatásuk a minor trankvillánsok nagyságrendjében mozog, ezen adagok azonban lényegesen magasabbak, mint 30 a simaizomgörcs oldó dózisok. A vegyületek a használatban levő helyi érzéstelenítők hatását megközelítő, vagy túlhaladó - vezetéses és infiltrációs helyi érzéstelenítő hatással rendelkeznek. Felületi érzéstelenítő ha-35 tásuk nem, számottevő. 3—5 mg/kg szubkután és 30—50 mg/kg perorális dózisban alkalmazva •A vegyületek egy része kifejezett Shay-űlkuszgátló hatást is mutatnak. 40 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű új gyógyhatású vegyületek .előállítására, amely képletben m 0—4 számot, n.2—^8 számot jelent, az „Alkilén"-csoport 2—6 szénatomszámú, egyenes vagy 45 elágazóláncú, telített, vagy telítetlen, R hidrogén vagy RÍ és R2 csoportokkal szubsZtituált fenil, ahol Rx és R 2 azonos vagy különböző hidrogén-, hidroxil-, amino-, alkoxi-, halogén-, alkilamiho-, acilamino-, vagy oxialkil-szubszti-50 tuenst, A kismolekulájú alku-, illetve dialkilamino-, vagy "5, esetleg 6 tagú gyűrűs alkilénimino-csoportot, — amibe esetenként egy további heteroatom is beépülhet —, R3 hidrogén-, alkil-, alkoxi-* oxialkil-, vagy aciloxi-alkil-55 szubszti tuenst jelent, melyre jellemző, hogy . • a) 3—9 szénatomszámú cikloalkanont (II) általános képletű fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, ahol M fémet, „halog" pedig halogént jelént, m, R jelentése pedig fentiekkel 60 megegyező, a keletkező komplex-vegyületet el. elbontjuk, végül a keletkezett harmadrendű alkoholt (III) általános képlecű — a képletben a szimbólumok jelentése a fentiekkel megegyező — bázikus alkilhalogeniddel reagáltatva 65 bázikus éterré alakítjuk, vagy pedig.
