151818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesítésű izonikotinsav-tioamidok előállítására

. ' • ' 3 sáv alkálisóját dimetilszulfáttal a -megfelelő ditiosav-metilészterré alakítjuk, mélyből 0^5 C° között alkoholos ammónia-oldattal 2-helyettesítésű izonikotinsav-tioamid képezhető. Az alkoholból átkristályoisított 2-lhelyattesítésű izonikotinsav-tioamid kitermelése a 2-hélyettesítésű 4-4ialogénpiridinire vonatkoztatva így 45—61% között van. Találmányunk eljárás 2-helyettesítésű izonikotinsavtioamidök előállítására P áltialários: képletu "(melyben R = alkil- vagy aralkil-csoport és X = halogén) 2-helyettesítésű 4-balogénpiridinekből oly módon, hogy a 2-heiyettesífétt 4-halogénpiridint ciklikus éteres oldatban magnéziummal a megfelelő 4-piridil-magnézium-haloiddá, majd szénkéneggel a 2--helyettesítésű ditioizonikotinsav magnéziumkomplexévé alakítjuk, ezt jeges ásványi savval megbontjuk, és a kapott 2-helyettesítésű ditioizonikotinsavat közvetlenül, vagy pedig észterré alakítva amidáljuk. A találmány értelmében 4-halogénpiridinként előnyösen alkalmazhatunk 2-helyettesítésű 4-brómpiridint. A 2-helyettesítésű ditioizonikotinsavat dimetilszulfáttal célszerű metilészterré alakítani. A 2-helyettesítésű ditioizonikotinsav amidálását célszerűen cseppfolyós ammóniával végezr hetjük. Amikor az észtert amidáljuk, az amidátást célszerű —5 és +110 C° közötti hőmérsékleten, atmoszférikus vagy azt meghaladó nyomáson, alkoholos ammónia-oldattal végezni. A nyert végterméket szükség esetén szerves oldószerből, célszerűen etanolból átkristájyosíthatjuk. Eljárásunk kivitelezését a következő példák szemléltetik: Példák: 1. 9,3 g (0,05 mol) 2-etil-4-brómpiridint 20 ml vízm. tetrahidrofuránban oldunk. Az oldat 2 ml-ét 1.21 g .(0,05 m

°l) fémmagnéziumhoz adjuk, és a reakció beindítása céljából 0,1 ml etilbromidot és parányi jód-kristályt adunk az elegyhez. A reakció beindulása után a reakcióelegyet 40 C°-on tartjuk, miközben a 2-etil-4-brómpiridin tetrahidrofurános oldatának többi :észét keverés közben 2 óra alatt becsepegtetjük. Ezután 2 órát keverjük 40—50 C°-on, majd lehűtjük —10 C° alá, és 3,8 g (0,05 mol) szénkéneget csepegtetünk bele, 1 óra alatt. A reakcióelegyet még egy órát keverjük —10 C° alatti hőmérsékleten, majd egy napig állni üagyjuk. Másnap 20 g jeget adunk hozzá, majd 50 g jeges, 2n sósavval bontjuk a magnéziumkomplexet. Ezután 5n nátronlúggal semlegesítjük az oldatot. Piros színű olaj csapódik ki, melyet elválasztunk. A nyers ditioizonikotinsav súlya 6,61 g (78%), ehhez 60 g 10%-os ammó-1.818 '. 4 niás alkoholt adunk és zárt csőben melegítjük S órát 80—110 C° között. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson felére pároljuk, a kivált kristályokat elkülönítjük és etilalkoholból át-5 kristályosítjuk. Az így nyert 2-etil-izonikotin/ sav-tioamid súlya 2,68 g (a kiindulási 2-etil-4-brómpíridinre számolva 32,4%), o. p.: 164—166 C°. Keverék o. p. a régi módon készített anyaggal: 164—165 C°. 10- 2. Az 1. példában leírt módon 9,3 g 2-etil-4--brómpiridinből Grignard-vegyületet készítünk és szénkéneggel tiokarbonizáljuk. A feldolgozás után nyert nyers ditiozinikótinsav súlya 6,68 g, ehhez 50 ml cseppfolyós ammóniát adunk, 10 majd 70—80 C°-on 2 órát melegítjük autoklávban. Az ammónia elpárologtatása után nyert maradékot etilalkoholból átkristályosítjuk. 3,56 g 2-etil-izonikotinsav-tioamidot nyerünk. O. p.: 164—165 C°. (A kiindulási 2-etil-20 -4-brómpiridinre számolva 42,9%.) 3. 18,6 g 2-etil-4-brómpiridinbŐl az 1. példában leírt módon Grighard-vegyületet készítünk, és azt 2-etil-ditioizonikotinsavvá alakítjuk. A kapott nyers 6,58 g ditioizonikotinsavat 2n nát-25 ronlúgban oldjuk és 4 g dimetilszulfáttal kezeljük. Vörös színű olaj válik el, melyet elkülönítünk. A nyers 2-etil-ditioizonikotinsav-metilészter súlya 12,35 g. A terméket 80 ml alkoholban oldjuk, és —10 és —5 C° közötti hőmér-30 sékleten ammóniagázt vezetünk bele 1 óra hosszat. Másnap bepároljuk az oldatot, és a szilárd maradékot etilalkoholból átkristályosítjuk. 10,14 g 2-etil-izonikotinsav-tioamidot nyerünk. O. p.: 165—166 C°. Kitermelés a kiindu-35 lási 2-etil-4-brómpiridinre vonatkoztatva 61,2%. 4. 12,4 g i(0,05 mol) 2-benzil-4-brómpiridint 30 ml tetrahidrofuránban 1,21 g (0,05 mol) magnéziummal reagáltatunk 40—50 C° közötti hőmérsékleten. A Grignard-reakció lezajlása 40 után 3,8 g (0,05 mol) szénkéneget csepegtetünk hozzá, —10 C° alatt. A reakcióelegyet 70 g jeges 2n sósavval bontjuk, majd a vizes oldatot 5n nátronlúggal visszalúgosítjuk, és 5 g dimetilszulfáttal kezeljük. A keletkezett piros 45 színű olajat elkülönítjük. A nyers 2-benzil-ditioizonikotinsav-metilészter súlya 6,65 g, ezt 100 ml 10%-os ammóniás etilalkoholban oldjuk. 1 napig 0 G°-on állni hagyjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson 20 ml-re bepárol-50 juk, és a kivált terméket etilalkoholból átkristályosítjuk. Súlya 5,14 g, a kiindulási 2-benzil-4-brómpiridinre számolva 45,1 %. O. p.: 150— 152 C°. Keverék o. p.: 149—152 C°. 55 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az alábbi általános képletű s C —N.Hj, 60 í . (melyben Ft=alku- vagy^ aralkil-csoport) 2-hé-65 lyettesítésű izonikotinsav-tioamidok előállítása" 1