151797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftacén-származékok biológiai átalakítására a tetraciklin-sorozatba tartozó antibiotikus hatású vegyületekké
15 15 tatjuk. A fermentációs termék elemzése azt mutatja, hogy a fermentációs lében tetraciklin van jelen. Az ugyanilyen módon, de a 6-metil-4-dimetilamino-pretetramid elhagyásával lefolytatott ellenőrző kísérlet során a fermentációs termékben tetraciklin jelenléte nem volt kimutatható. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás naftacén-származékok biológiai átalakítására tetraciklin-sorbeli antibiotikus aktivitású vegyületekké, azzal j ellemezve, hogy oly naftaeén-származékokat, amelyek legalábbis a naftacén-gyűrű 1-, 3-, 10-, 11- és 12-helyzetében hidroxil-csoporttal és a naftacén-gyűrű 2--helyzetében karboxamido-csoporttal vannak helyettesítve valamely oly Streptomyces-törzs jelenlétében, amely az ilyen naftacén-származékok biológiai hasznosítására képes, fermentációnak vetünk alá, ami által hidroxil-csoportot viszünk be a kiindulóanyagként felhasznált naftacén-szs.rmazék gyűrűjének 6- és 12a-helyzetébe és, amennyiben e naítacén-származék gyűrűjében a 4-helyzetben helyettesítő nincs jelen, egy dimetilamino-csoport is bevitelre kerül az említett 4-helyzetbe, mimellett a mikroorganizmus-törzsei kívánt esetben úgy választhatjuk meg, hogy az a már említett csoportokon kívül egy 7-halogén atomot és/vagy egy 5-hidroxilcsoportot is bevigyen az e helyzetekben hidrogénatomot tartalmazó kiinduló naftacén-származék gyűrűjére. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja az 1,3,10,11,12~peníahidroxi--naftacén-2--karboxamid 6,12a-dihidroxilezésére, azzal jellemezve, hogy az 1,3,10,11.12-pentahidroxi-naftacén-2-karboxamidot oly vizes tápközeghez adjuk, amelyben egy tetraciklin termelésére képes Streptomyees-törzzsel aerob fermentációt folytatunk le és a fermentációt mindaddig tovább folytatjuk, míg az 1,3,10,11,12-pentahidroxi-naftacén-2-karboxarnidot lényegileg a megfelelő tetraciklin-vegyületté alakítottuk át. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja egy 4-helyettesítetlcn 1,3,10,11,12-pentahidroxi-naftacén-2-karboxamid 6,12a-dihidroxilezésére egy 4-dirnetiiamino-csoport egyidejű bevitelével, azzal jellemezve, hogy'a 4-helyettesítetlen 1,3,10,11,I2-pentahidroxi-naítacén-2-karboxamidot oly vizes tápközeghez adjuk, amelyben aerob fermentációt folytatunk egy tetracik-: lin termelésére képes Streptomyees-törzzsel és a fermentációt mindaddig folytatjuk, míg a 4--helyettesítetlen 1,3,10,11,12-pentahidroxi-naftacén-2-karboxamid lényegileg a megfelelő tetraciklin-vegyületté alakul át. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli, módja valamely, a 4- és 7-helyzetben helyettesítetlen 1,3,10,11,12~pentahidroxi-naftacén-2-karboxiamid 6,12a-dihidroxilezésére, egy 7-halogénatoin és egy 4-dimetilamino-csoport egyidejű, bevitelével, azzal jellemezve, hogy a 4- és 7--hclyzetben helyettesítetlen 1,3,10,11,12-penta-1797 15 hidroxi-naftacén-2-karboxamidot oly vizes tápközeghez adjuk, amelyben aerob fermentációt folytatunk egy tetraciklin termelésére képes Streptomyees-törzzsel és a fermentációt mind-5 addig folytatjuk, míg a 4- és 7-helyzetben helyettesítetlen 1,3,10,11,12-pentahidroxi-naf tacén-2-karboxamid lényegileg a megfelelő tetraciklin-vegyületté alakul át. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti 10 eljárás kiviteli módja a (II) általános képletnek megfelelő antibiotikus aktivitású tetraciklinvegyületek előállítására — e képletben R'5 hidrogénatomot, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxivagy rövidszénláncú alkil-csoportot, R6 hidro-15 génatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot, R7 , R 8 és R 9 pedig egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, nitrozo-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkilgyököt tar-20 talmazó mono- vagy dialkilamino-, tiocianovagy merkapto-csoportot jelenthet — azzal jellemezve, hogy valamely, a (III) általános képletnek megfelelő pretetramidot — e képletben R4 hidrogénatomot vagy dimetilamino-csoportot, 25 Rs hidrogénatomot, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkil-csoportot, R6 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot, és R9 pedig egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot, hidroxil-, rövidszénláncú 30 alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, nitrozo-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkilgyököt tartalmazó mono- vagy dialkilamino-, tiociano- vagy merkapto-csoportot jelenthet — valamely vizes tápközeghez adunk és ezt a vizes tápközeget aerob 35 módon fermentáljuk egy tetraciklin-termelő Streptomyees-törzzsel, addig folytatva a fermentációt, míg a pretetramid lényegileg a megfelelő tetraciklin-vegyületté alakul át. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti 40 eljárás kiviteli módja a (IV) általános képletnek megfelelő tetraciklin-vegyületek előállítására — e képletben R6 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — azzal jellemezve, hogy valamely, az (V) általános képletnek meg-45 felelő pretetramid-vegyületet — ahol R4 hidrogénatomot vagy dimetilamino-csoportot, R6 pedig hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — valamely vizes tápközeghez adunk és ezt a vizes tápközeget aerob körülmé-50 nyék között valamely tetraciklin termelő Streptomyces-species 7-helyzetben nem-halogénező törzsével fermentáljuk, mindaddig folytatva a fermentációt, míg a pretetramid lényegileg a megfelelő tetraciklin-vegyületté alakult át. 55 7. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás kiviteli módja a (VI) általános képletnek megfelelő tetraciklin-vegyületek előállítására — e képletben R6 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — azzal 60 jellemezve, hogy valamely, az (V) általános képletnek megfelelő pretetramid-vegyületek — e képletben R4 hidrogénatomot vagy dimetilamino-csoportot, R6 pedig hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — vala-65 mely vizes tápközeghez adunk és ezt a vizes 8
