151777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szerves nitritek racemizálására
3 151777 4 Bár ez a módszer lehetővé tette a D-alakú vegyület visszavitelét a szintézisbe, ezt a visszavitelt oly módon kellett végezni, hogy egy lebontási művelet útján a kiinduló ketont állították újra elő és ebből újra szintetizálták az aminonitrilt. Mindez tehát csupán annyi előnynyel jár, hogy a gyakorlatban használhatatlan D-alak felhasználásához szükséges lebontási műveletet egyetlen lépésre csökkentették. Hasonló problémák merülnek fel az alfa-helyettesítésű alfa-aminosavak, mint alfa-metil-5--hidroxi-triptofán, alfa-metil-hisztidin, alfa-metil-triptofán és hasonlók előállítása során felhasználásra kerülő egyéb tercier aminonitrilek esetében is. Szükség volt tehát egy előnyös eljárás kidolgozására az alfa-helyzetben kvaternér szénatomot tartalmazó alfa-aminonitrilek racemizálására. Eddig az alfa-aminosavak és származékaik raeemizálása olyan esetekben volt könnyen lefolytatható, amikor az alfa-aminosav hidrogént tartalmazott az alfa-szénatomon. Ilyen esetekben a racemizálás enolizálással vagy valamely hasonló telítetlen alak képzésével volt lefolytatható. A kvaternér szénatom racemizálását eddig lehetetlennek tartották, minthogy ezen a szénatomon kettőskötés a molekula széthasítása nélkül nem volt kialakítható. Ezt a problémát kellett tehát a jelen esetben megoldani. Azt találtuk, hogy a kvaternér szénatomon egy alía-acilaminocsoportot és a nitril-csoportot helyettesítőként tartalmazó nitrilek, különösen pedig a fenti (I) általános képlettel jellemzett alfa-acilamino-alfa-alkil-hidroxi- vagy -metoxi-fenil-propionitrilek és magasabb alkilnitrilek raeemizálása lehetségessé válik, ha ezeket a vegyületeket oly bázissal kezeljük, amely képes egy hidrogénatomnak az amid-nitrogénről való eltávolítására. Az ilyen katalizátorként ható bázisok főként az alkálifémek cianidjai, hidridjei és karbonátjai, valamint kvaternér ammónium-vegyül etek cianidjai lehetnek. Teljesen váratlan és eddig ismeretlen volt az, hogy a csupán nitrogénhez és szénhez kötődő kvaternér szénatom raeemizálása gyakorlatilag egyáltalán megoldható. E folyamat egyik lehetséges magyarázataként arra gondoltunk, hogy a cianid-ion elválik egy kettőskötésnek a nitrogénatomon való egyidejű képződése közben, majd a cianid-ion ismét visszaalakul. Ezt a feltevést különösen az a tény támogatja, hogy hatásos katalizátorként oly bázisok szerepelnek, amelyek képesek egy amid-nitrogénatomról egy hidrogénatomot elvonni. Lehetséges azonban másfajta mechanizmusokat is feltételezni e folyamat magyarázatára; a találmány keretében nem kívánjuk magunkat e reakció bármilyen elméleti magyarázatára korlátozni. A találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy lehetővé teszi a nem kívánt optikai izomérnek igen kis költséggel történő visszavitelét az aminosavak szintézisébe. A találmány további előnye, hogy a nem kívánt izomer visszavitele a szintézisbe nem teszi szükségessé annak az előzetes termékként szereplő ketonná való lebontását. A vegyület, amely rezolválásra kerül, megmarad ebben az alakjában és ismét visszavihető a rezolválási műveletbe. A találmány szerinti eljárással bármely olyan 5 nitril racemizálható, amelyben a kvaternér szénatom a nitril-csoporthoz és egy acilamino-csoporthoz kapcsolódik. Az ilyen vegyületek általában ketonokból, Strecker-r.eakció útján állíthatók elő; e reakció során a ketont ammónium-10 cianiddal kodenzálják a megfelelő aminonitril képzése céljából, majd az aminonitrilt egy savanhidriddel acilezik. Az így előállított racemátokat kémiai módszerekkel vagy közvetlen kristályosítással rezolválják. A találmány szerinti 15 eljárásban felhasználható vegyületek példáiként alfa-metil-alfa-acetamino-propionitril, alfa-fenil--alfa-acetamino-propionitril, alfa-benzil-alfa-acetamino-propionitril, alfa,alfa-difenil-alfa-acilamino-acetonitril (előállítva benzofenolból), 20 1-ciano-l-acetamino-ciklohexán (előállítva ciklohexánból), alf a-imidazolilmetil-alf a-acetamino-(rövidszénláncú alkil)-nitrilek, alfa-o-hidroxi-3--indolilmetil-alfa-acetamino-(rövidszénláncú alkil)-nitrilek és hasonlók említhetők. 25 Az acilamino-helyettesítők acilcsoportjai bármely karbonsav acilgyökei, mint rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alkenoil-, benzoil-, helyettesített benzoil- mint klór- és brómbenzoil-, toluil- dimetilbenzoil-, halogénezett alkanoil-, 30 mint monoklóracetil-, diklóracetil-, trikióracetil-, trifluoracetil-, továbbá fenil-(rövidszénláncú alkanoil)-, mint fenilacetil-csoportok lehetnek. Az acilcsoport természetes a reakció szempontjából lényegtelen, csupán az lényeges, hogy ez a cso-35 port ne tartalmazzon oly helyettesítőket, amelyek a reakció során alkalmazásra kerülő bázissal szemben érzékenyek. A találmány szerinti elj különösen előnyösen alkalmazható a fentebb említett (I) ál-40 talános képlettel jellemezhető alfa-acilamino-alfa-(helyettesített benzil)-(rövidszénláncú alkil)-nitrilek esetében. A találmány szempontjából legfontosabb ilyen vegyületek a csatolt rajz szerinti (II) általános képlettel jellemezhetők; 45 e képletben R1; R 2 , R 3 és R 4 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. E vegyületek azért fontosak, minthogy ezek közbenső termékként képződnek az alfa-metil-3,4--dihidroxi-fenilalanin szintézise során, mégpedig 50 olyan közbenső termékek, amelyek könnyen rezolválhatók valamely közvetlen rezolválási eljárás útján. A találmány szerinti eljárás így kiegészítheti ezt a szintézist azáltal, hogy a nem kívánt D-izomért a DL-alakba történő rácemi-55 zálás után közvetlenül visszaviszik a rezolválási műveletbe. Igen szükséges volt tehát egy jó hatásfokú ipari eljárás kidolgozása, hogy elkerülhető legyen a nem kívánt D-izomérnek e gyakorlatilag igen fontos vérnyomáscsökkentő 60 gyógyszer szintézise során való felgyülemlése; ezért tekinthető a fent említett vegyület az egyik legfontosabb anyagnak a találmány szerinti eljárás alkalmazása tekintetében. A találmány szerinti eljárás kivitele oly mó-65 don történik, hogy a racemizálandó enantio-2
