151750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzokinolizinszármazékot tartalmazó gyógyszer előállítására

151750 Ezek az eredmények azt mutatják, hogy míg ezen a teszten a TEP még nagy adagban sem hatékony akut kísérletben, addig krónikus kezelés során a hatása igen nagymértékben kumulálódik. Ilyen kumulatív jellegű /depresszív hatást az eddig ismert vegyületek közül a Reserpin fejt ki. A TEP azonban ebből a szempontból új hatásmódot reprezentál, ugyanis krónikusan adagolt 0,1 mg/kg Reserpin hatását erőteljes MAO inhibitorral tökéletesen antagonizálni lehet, addig a TEP hatása MAO bénítóval nem antagonizálható. A Reserpin és a TEP között a kumulatív jellegű centrális depresszív hatást illetően igen kifejezett szinergizmus tapasztalható. Antidepresszív teszten 0,025, illetve 0,05 mg/kg Reserpin krónikus adagolásnál még nem depresszív, — ugyanezeket a dózisokat 20 mg/kg TEP-pel együtt adagolva rendkívül erős depressziót tapasztalunk. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vegyület krónikus kezelés során kumulálódó jelleggel maior tranquillánsokra jellemző hatással rendelkezik. 2. 436 g tetrahidroperparinklórhidrátot 3 1 vízben 100 g paraformaldehiddel és 100 g cc. sósavval 1 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forralunk. Ezután 50 g paraformaldehidet adunk hozzá és a forralást további 30 percen át folytatjuk: A reakcióelegyet 40—50 C°-ig hűlni hagyjuk, majd pH-ját 20%-os NaOH oldattal 9-es értékre állítjuk be. Ezután keverés közben 15—20 C°-ra hűtünk, a kivált kristályokat szűrjük, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. A termék 403 g 2,3,9,10-tetraetoxi-5,6,13,13a-tetrahidro-8H-dibenzokinolizin. Op.: 140 C°. A termék alkoholból történő átkristályosítása után nyert hófehér kristályok olvadáspontja 140—142 C°. 3. 399,5 g tetrahidroperparint 3 1 vízben 100 g paraformaldehiddel és 150 g foszforsavval visszafolyó hűtő alatt 1 órán keresztül forralunk. Ezután további 50 g paraformaldehidet adunk hozzá és a forralást 30 percen át folytatjuk. Ezután az oldatot vákuumban kb. 1 literre beszűkítjük, majd 10 C° alatti hőmérsékleten keverés közben kristályosítjuk. A kivált sót hűtjük, kevés hideg vízzel fedjük. Alkoholból átkristályosítható. A termék 350 g 2,3,9,10-tetraoxi-5,6,13,13a-tetrahidro-8H-dibenzokinolizin foszfát. Op.: 128—131 C°. Az anyalúgokból 2. generáció nyerhető. A reakcióelegyet a 2. példában megadottak szerint feldolgozva az ott megadott kitermeléssel nyerjük a termék bázisát. 4. 486 g 6,7,3',4'-tetraetoxi-l-benziI-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin HCl-t 3 liter vízben 16 g hexametiléntetraminnal és 100 g tömény sósavval 1 órán át visszafolyó hűtő alatt forralunk. Ezután 80 g hexametiléntetramint adunk hozzá és további 30 percen át forraljuk. A reakcióelegyet az 1. példában megadott módon feldolgozva a termék 400 g 2,3,9,10-tietraetoxi-5,6,13,13a-tetrahidro-8H-dibenzokinolizin. HCl. 10 15 20 Öp.: alkoholos átkristályosítás után 234—236 C°. 5. Az 1. példában megadott módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a gyűrűzárást 300 g 35%-«5 vizes formalin oldattal végezzük el és a reakcióelegyet további 150 g vizes formalinoldattal forraljuk. A termék 440 g sósavas só. 6. A gyógyszergyártásban használatos módszerek szerint állítjuk össze és tablettázzuk az alábbi komponenseket: 35 40 45 50 55 Kinolizinszármazék 0,25 g Talcum 0,025 g Amylum solani 0,075 g Sztearin 0,005 g 7. A gyógyszergyártásban használatos módszerekkel az alábbi összetételű végbélkúpot készítjük: Kinolizinszármazék Massa supp. ad. 0,10 1,00 8. A gyógyszergyártásban használatos mód-25 szerek szerint az alábbi összetételű injekciós ampullákat készítjük: Kinolizinszármazék 0,10 g Aqua dest. pro inj ad 1,0 ml 30 9. Orális felhasználás céljaira a gyógyszergyártásban használatos módszerek szerint az alábbi összetételű kombinált tablettákat, drazsékat, vagy kapszulákat készítjük. Kinolizinszármazék Reserpin Talcum Amylum solani Stearin 0,25 g 0,12 mg 0,025 g 0,075 g 0,005 g 10. Orális felhasználás céljaira a- gyógyszergyártásban használatos módszerek szerint az alábbi összetételű kombinált tablettákat, drazsékat vagy kapszulákat készítjük. Kinolizinszármazék Chlorpromazin Talcum Amylum solani Stearin 0,25 g 10 mg 0,025 g 0,075 g 0,005 g 11. Parenterális célokra az alábbi összetételű injekciós ampullákat készítjük (kombinált készítmény) : Kinolizinszármazék 0,10 g Reserpin 0,15 mg Aqua dest. pro inj. ad 1 ml 60 12. Parenterális célokn ampullákat készítjük: 65 az alábbi összetételű Kinolizinszármazék 0,10 g Chorpromazin 25 mg Aqua dest. pro inj. ad 1 ml 4