151698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új nonapeptidamid előállítására
ií 15Í698 18 hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 0° hőmérsékletre hűtjük és a terméket 65 ml jeges víz hozzáadásával kicsapjuk. A levált terméket leszűrjük, vízzel, majd 3%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 5 majd ismét vízzel, végül pedig acetonitrillel mossuk. Dimetilf ormamid és acetonitril vagy dimetilformamid és metanol elegyéből történő kristályosítás után ez a tetrapeptid-hidrazid ugyanolyan tulajdonságokat '(op., vékonyrétegű 10 kromatográfiai viselkedés és optikai aktivitás) mutat, mint az S-benzil^N-tozil-L-ciszteinil-L-tirozil-L-izoleucil-L-szerin-metilészter hidrazinolízise útján kapott hidrazid i(vö. 1. d. példa); 26 15 op. 124—128°, bomlás 230—231°-nál, [a]u = o ' 26 = +6,3 i(c = 2,11 dimetilf ormamidban), [a]u — = —69,3° i(c = 2,06 hangyasavban). 20 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás Ser4 -Ile 8 -oxitocin í(iS,S'-dehidro-L-ciszteiml-L-tirozil-L-azoleucil-'L-szeril-L-aszparaginil-L-ciszteinil-L-prolil-L-izoleucil-ghcinamid) előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, e termék kiindulóanyagául alkalmas N-védett vagy S,N-védett aminosavat vagy ennek valamely reakcióképes funkcionális származékát annak az adott esetben S-védett aminosavnak, amely a kívánt végtermékben a kiinduló aminosavval a karboxilcsoport felől szomszédos helyzetű, a karboxilesoporton kötött származékával kondenzáltatjuk, majd az így kapott N-védett, ill. SJN-védett dipeptidszármazék aminocsoportját felszabadítjuk és az aminoesoport felől szomszédos helyzetbe kerülő N-védett, ill. S,,N-védett aminosavval vagy ennek Valamely reakcióképes funkcionális származé- •_ kával kondenzáltatjuk, vagy pedig az első lépésben kapott N-védett, ill. ;S,N-védett dipeptidszármazékból az N-védett, ill. S,N-védett dipeptidet felszabadítjuk és ezt vagy ennek egy reakcióképes funkcionális származékát a karb-^ 4g oxilcsoport felől szomszédos helyzetbe kerülő, adott esetben S-védett aminosavnak a karboxilcsoporton kötött származékával kondenzáltatjuk, azután ezt az aminocsoport felőli és/vagy karboxil felőli kondenzációt a megfelelő amino- 5Q sav-származékokkal, glicinamidot is felhasznál-' va vagy a glicinamid-csoportot később kialakítva, egészen az ,S,lN,S'-védett nonapeptidamid kialakításáig ismételjük, majd ez utóbbiban felszabadítjuk az aminocsoportot és a merkapto- 55 csoportokat, a kapott L-ciszteinil-L-tirozil-L-izoleUcilHL-szeriPL-aszparaginil-L-ciszteinilJL-prolil-L-izoleucil-glicinamidot pedig a megfelelő S,S'-dehidro-vegyületté oxidáljuk. (l'Ö62. március 30. Svájci elsőbbség.) eo A kiadásért felel: a Közgazdasági 653869. Zrínyi (T) Nyomda, Budapei 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy egyrészt a C-terminális pentapeptidszármazék előállítása céljából egy iN-karbobenziloxid-L-aszparaginil-S-benzil-L-cisztein-alkilésztert vagy -aralkilésztért hidrazinnal kezelve iN-karbobenziloxi-L-aszparaginilJS-benzil-L-cisztein-hidraziddá alakítunk és ez utóbbit salétromossav segítségével a megfelelő ,S,N-védett dipeptid-aziddá alakítjuk át, ezt L-prolil-L-izoleucil-glicinamiddal reagáltatjuk, vagy pedig N-karbobenziloxi-L-aszparaginil-S-benzil-L-ciszteint a fent említett tripeptidamiddal kondenzáltatjuk valamely karbodiimid segítségével, majd a fent említett két módszer valamelyikével kapott N-karbobenziloxi-L-aszparaginÜHS-benzil-L-ciszteinil-L-prolil-L-izoleucil-glicinamidot jégecetes közegben brómhidrogénsavval kezelve L-aszparaginil-S-benzil-L-ciszteinil-L-prohl-L-izoleucil-glicinamiddá alakítjuk, másrészt az N-terminális tetrapeptidszármazék előállítása céljából az N-karbobenziloxi-Li-izoleucin valamely reakcióképes funkcionális származékát, pl. valamely rövidszénláncú alkoxihangyasavval képezett vegyes anhidridjét vagy p-nitrofenilészterét valamely L-szerin-alkilészterrel vagy -aralkilészterrel egy N-karbobenziloxi-L-izoleucil-L-szerin-észterré alakítjuk vagy valamely N2 -védett szerinhidraziddal a megfelelő N-karbobenziloxi-L-izoleucil-L-szerin-hidrazid-JN2 -származékká alakítjuk át és ezt vagy az előbb említett észtert katalitikusan aktivált hidrogénnel kezeljük, a kapott L-izoleucil-L-szerin-észtert, ill. L-izoleucil-LA-szerinHhidrazid^N2-származékot S-benzil-N-tozil-L-ciszteinil-L-tirozinnal valamely karbodiimid segítségével a megfelelő S-benzil-N-tozil-L^ciszteinil-L-tirozil-L-izoleucil-L-szerin-észterré, ill. a megfelelő S,!N-védett tetrapeptid-hidrazid-ÍN2-származékká kondenzáltatjuk, az előbbit azután hidrazinnal kezelve, ill. az utóbbit savval katalizált szolvolízis útján S-benzil-,N-tozil-L-ciszteinil-L-tirozil-L-izoleucil-L-szerin-hidraziddá alakítjuk, ezt salétromossavval reagáltatva S-benzil-N-tözil-íL-ciszteinil-L-tirozil-L-izoleucil-L-szerin-aziddá alakítjuk át, ezt az N-terminális S,N-védett tetrapeptidazidot azután a fentebb leírt módon kapott C-terminális S-védett pentapeptidamiddal S-benzil-iN-tozil-L-ciszteinil-L-tirozil-L-izoleucil-L-szeril-Lnaszparaginil-S-benzil-L-ciszteinil-L-prolil-L-izoleucil-glicinamiddá kapcsoljuk, ez utóbbiban a kéfS-benzil-csoportot és az N-tozil-csoportot reduktív úton lehasítjuk és a kapott L-ciszteinil-L-tirozil-L-izoleucil-'L^szeril-L-aszparaginil-L-ciszteinil^L-prolil-L-izoleucil-glicinamidot oxigénnel vagy káliumferricianiddal kezelve a megfelelő SjS'-dehidro-vegyületté, tehát Ser4 -Ile 8 -oxitocinná alakítjuk át. (1962. október 12. Svájci elsőbbség.) és Jogi Könyvkiadó igazgatója t v., Balassi Bálint Utca 21—23. 9
