151698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új nonapeptidamid előállítására
3 151698 4 A fenti képletű ciklusos nonapeptidamid az oxitocinéhoz hasonló oxitocikus hatást mutat. Ezzel szemben messzemenően nélkülözi az oxitocinnak a vérnyomásra gyakorolt hatását, aminek következtében ennek az új nonapeptidnek a gyógyászatban különleges jelentősége lehet az Oxitocin különféle indikációs területein való alkalmazás szempontjából. (Míg a Oxitocin esetében az izolált patkányrnéhen mutatott oxitocikus hatásnak a patkányon mutatott vérnyomásnövelő hatáshoz való viszony értéke, kb. 90 : 1, addig a találmány értelmében előállításra kerülő új Ser/i-Ile 8 -oxitocin esetében ennek a viszonynak az értéke 2000 : 1 körül van. — Az oxitocikus hatásnak az izolált patkány-méhen való meghatározása P. Holten, Brit. J. Pharmacol. 3, 328 {1948) szerint, a vérnyomásnövelő hatásnak patkányon való meghatározása pedig J. Dekanski, Brit. J. Pharmacol. 7, 567 (1952) szerint történt; a hatás-értékeket nemzetközi egységekben számítottuk, amikoris 1 NE megfelel a National Institute for Medical Research, Mill Hill, London által szállított, agyalapi mirigy hátsólebenyből előállított 3. nemzetközi standard-minta 0,5 mg mennyisége által kifejtett hatásnak. Az új ciklusos nonapeptidamid előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy valamely kiindulóalapként alkalmas, N-védett vagy S,N-védett aminosavat vagy ennek valamely reakcióképes funkcionális származékát annak az adott esetben S-védett aminosavak, amely a kívánt végtermékben kiinduló aminosavunkkal a karboxilcsoport felől szomszédos helyzetű, a karboxilcsoporton kötött származékával kondenzáltatjuk, majd az így kapott Tévedett, ill. S,iN-védett dipeptid-származék aníinocsoportját felszabadítjuk-és az aminocsoport felől szomszédos helyzetbe kerülő N-védett, ill. S,N-védett aminosavval vagy ennek valamely reakcióképes funkcionális származékával kondenzáltatjuk, vagy pedig az első lépésben kapott N-védett, ill. S,N-védett dipeptid-származékból felszabadítjuk az N-védett, ill. S,N-vé*3ett dipeptidet és ezt vagy ennek egy reakcióképes funkcionális származékát a karboxilcsoport felől szomszédos helyzetbe kerülő, adott esetbén S-védett aminosavnak a karboxilcsoporton kötött származékával kondenzáltatjuk, azután ezt az aminocsoport felőli és/vagy karboxil-felőli kondenzációt a megfelelő aminosavakkal, glicinamidot is felhasználva vagy a glicinamid-csoportot később kialakítva, egészen az S,iN,S'-védett nonapeptidamid kialakításáig ismételjük, majd ez utóbbiban felszabadítjuk az aminocsoportot és a merkaptocsoportokat és a kapott L-ciszteinil-jL-tiroziHi-izoleuciljL-szeril-Li-aszparaginil-L-ciszteinil-L-propil-L-izoleucil-glicinamidot az (I) képletű S,;S'-dehidro-vegyületté oxidáljuk. A kondenzáció megismétlése alatt a fentiekben mind az egyes aminosav-gyököknek az adott esetben N-védett, ill. S,N-védett tripeptid-származékra való egymás utáni rákapcsolását, mind pedig két-két egyéb, a kívánt végtermékben szomszédos helyzetű aminosavnak hasonló módon, de külön-külön dipeptidszármazékká való összekapcsolását, két vagy adott esetben három ilyen dipeptidszármazéknak egymással vagy pedig egy vagy két ilyennek a 5 fentebb említett tripeptidszármazékkal vagy egyes aminosavszármazékokkal polipeptídszármazékokká történő összekapcsolását értjük, aminek során pl. egy tetrapeptidszármazékot és egy pentapeptidszármazékot építhetünk fel és 10 ezeket kondenzáció útján a fentebb említett S,N,S'-védett nonapeptidamiddá kapcsolhatjuk össze. Az aminocsoportok védelmére savas vagy alkalikus hidrolízis útján lehasítható védő-15 csoportok, mint a karboterc.-butoxi-gyök vagy a tritil-gyök {trifenilmetil-gyök), ill. a trifluoracetil-gyök, továbbá savakkal katalizált szolvolízis, pl. jégecetes közegben brómhidrogénsavval való kezelés vagy trifluorecetsavas kezelés 2;> útján lehasítható csoportok, mint rövidszénláncú karbalkoxi-gyökök, karbobenzil-gyök, ill. ismét a karbo-tem-butoxi-gyök, redukció útján, pl. ammóniás közegben alkálifémmel való kezeléssel lehasítható csoportok, mint a tozil-gyök 25 (p-toluolszulfonil-gyök) vagy a karbobenziloxi-gyök, vagy pedig (tiszteint nem tartalmazó komponensek esetében) hidrogénezés útján lehasítható csoportok, mint ismét a karbobenziloxi-gyök jöhetnek tekintetbe. A merkaptocso-33 port védőcsoportjaként különösen a reduktív úton, pl. nátriummal cseppfolyós ammóniában eltávolítható benzilgyok, továbbá pl. a nátriummal cseppfolyós ammóniában, brómhidrogénsavval jégecetben, forrásban levő trifluorecet-35 savval vagy legelőnyösebben valamely ezüstvagy higanysó és piridin segítségével rövidszénláncú alkanolban lehasítható tritil-gyök alkalmazható. Az N-védett, ill. S,iN-védett aminokarbon-40 savakat vagy peptideket pl. szabad aminocsoportot és kötött, pl. észterezett karboxilcsoportot tartalmazó aminosavszármazékokkal vagy peptidszármazékokkal dimetilformamidos és/ /vagy acetonitriles közegben, valamely karbo-45 diimid, pl. N,N'-diciklohexil-karbodiimid segítségével kondenzálhatjuk. A védett aminocsoportú aminosavak és különösen peptidek reakcióképes funkcionális származékaiként pl. az azidok alkalmazhatók, ezeket pl. a megfelelő 50 észternek, pl. metilészternek hidrazinnal való reagáltatása és a kapott hidrazid salétromossavval való kezelése útján könnyen előállíthatjuk. Egyes N-védett aminosavaknak az e reakciókhoz felhasználható származékaiként pl. a reak-55 cióképes észterek, mint a p-nitrofenilészter, valamint a rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkoxihangyasavakkal képezett vegyes anhidridjei, ((amelyeket pl. a szabad savak klórhangyasav-alkilészterekkel való kezelése útján 60 állíthatunk elő) is tekintetbe jöhetnek. Az N-védett aminosavak vagy peptidek ilyen reakcióképes funkcionális származékait pl. rövidszénláncú alkilcsoportokat tartalmazó peptid-alkilészterekkel vagy aminosav-alkilészterekkel, 65 a peptidek, ill. aminosavak sóival vagy a pep-
