151689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás íztelen 3-szulfanilamido-6-metoxipiridazin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására

151689 Az ily módon előállított íztelen termékben hosszabb állás után némi bomlás következik be, ami ismét keserű ízanyagok keletkezéséhez vezet. A keserű ízanyagok keletkezésének viszszaszorítására a termék kikészítését aldehid jelenlétében végezzük el. Az aldehidet a kiszerelési művelet előtt, vagy az alatt adagolhatjuk az anyaghoz, kívánt esetben további adalékanyagokkal párhuzamosan. Gyermekgyógyászati készítményeknél alkalmazhatjuk azt az ismert fogást, hogy a készítményt kellemes ízű anyagok hozzáadásával ízesítjük. Ily módon előállíthatjuk a készítményt szuszpenzió, granula, tabletta, kapszula, drazsé, vagy más alkalmas perorális adagolásra alkalmas formában. Az aldehidet pl. előnyösen adagolhatjuk a kikészítésnél alkalmazott cukoroldatba keverve. Aldehidként előnyösen alkalmazhatunk aromás aldehideket, pl. benzaldehidet, vagy annak származékait '.(pl. hidroxil és/vagy alkoxicsoporttal szubsztituált származékok). A vegyület farmakológiai szempontból, hoszszabb állás után is, egyenértékű a szabad 3--szulfanil-amido-6-metoxipiridazinnal. Előállítása lényegesen olcsóbb, mint az N1

-acetilszármazéké. Eljárásunk további részletei a példákban találhatók. Példák: I. 70 g 3-i(p-aminobenzolszulfQamido)-6-metoxipiridazint 15 percig 550 ml abszolút alkohollal forralunk, majd 52 ml benzaldehidet csurgatunk hozzá keverés közben. A becsepegtetés után desztillálni kezdjük és 290—300 ml vizes benzaldehides alkoholt desztillálunk le. Ezután szobahőmérsékleten keverjük 3—4 órán át, lenuocsoljuk, mossuk 2X25 ml abszolút etanollal. 60 C°-on szárítjuk vákuum alkalmazásával. A termék 89,2 g 3-J(p-benzilidénamino-benzolszul~ fonamido)-6-metoxipiridiazin. Op.: 205—207 C°. A termék hatásosságának igazolására összehasonlító vizsgálatokat végeztünk a 3-(p-benzilidénammo-benzolszulfonamido)~6-metoxipiridazinnal és a 3-szulfonilamido-6-metoxipiridazinnal. A két vegyület vérszintjét 24 órán át éhezett patkányokon és nyulakon határoztuk meg Breton—Marshall-módszere szerint. A vegyületeket per os szuszpenzió formájában adagoltuk a patkányoknál 30 mg/kg, míg a nyulaknál 50 mg/kg dózisban. A vérszintmeghatározások eredménye azt mutatta, hogy mindkét anyag jól felszívódik; a 3-szulfanilamido-6-metoxipiridazin kezdetben ugyan magasabb vérszintet ad, azonban a 6. órában ez a különbség már eltűnik és a két vegyület vérszintje közel azonos. A két vegyület toxicitásának összehasonlítása azt mutatta, hogy a benzilidénszármazék kevésbé toxikus, mint a helyettesítetlen vegyület. A 3-j.(p-benzilidénamino-benzolszulfonamido)-6-metoxipiridazin toxicitása DL50 = 3000 mg/kg, míg a 3-szulf anilamido^ö-metoxipiridaziné DL.5o= = 2500 mg/kg per os, egéren. 10 15 25 30 40 45 50 55 60 65 II. Az általános alkalmazásban levő gyógyszerkiszerelési eljárás szerint szuszpenziót készítünk a következő összetételben: a) 3-[p-benzilidénamino-benzolszulfon-amido]-6-metoxi-piridazin Benzaldehid Semleges kémhatású, célszerűen ízesített 50%-os szorbitoldat 5,0 0,1 ad 100,0 g b) 3-[p-benzilidénamino-benzolszulfon-amido]-6-metoxi-piridazin Sacharum. Benzaldehid Kakaópor Desztillált víz '(szükség esetén semlegesítve) 3-[p-benzilidénamino-benzolszulfon--amido]-6-metoxi-piridazin Szorbit por Kakaópor Vanillin Desztillált víz i(szükség esetén semlegesítve) 5,8* 50,0 0,1 10,0 ad 100,0 g 5,0 g 43,0 g 10,0 g 0,1 8 ad 100,0 g II. Az általános alkalmazásban levő gyógy-33 szerkiszerelési eljárás szerint rovátkákkal négy negyedre osztott tablettákat készítünk a komponensekből. 1 tabletta összetétele a következő: a) 3-[p-benzilidénamino-benzolszulfonamido-pO-metoxipiridazin burgonyakeményítő talkum benzaldehid b) -[p-benzilidénamino-benzolszulfonamido-]-6-metoxipiridazin burgonyakeményítő talkum vanillin 500 mg 75 mg 25 mg 10 mg 500 mg 75 mg 25 mg 10 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás íztelen 3-szulfanilamido-6-metoxipiridazin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, amelyre jellemző, hogy íztelen 3-J(p-benzilidén-amino-benzolszulfonamido)-6-metoxipiridazint állítunk elő 3-szulfanilamido-6-metoxipiridazin és benzaldehid abszolút alkoholos közegben való reagáltatásával, melynek során a víznyomok terner elegy formája-