151615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a piri-mido-(4,5-d)-pirimidin új származékainak előállítására
s A 4 helyzetben szabad hidroxilcsoportot vagy szabad merkaptocsaportot tartalmazó vegyületek utólagos alkilezését előnyös vizes közegben, mérsékelten felemelt hőmérsékleten, valamely savlekötőszer jelenlétében folytathatjuk le; savlekötőszerként ilyen esetekben különösen szervetlen bázisok, mint nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid alkalmazása bizonyult előnyösnek. A kiindülóanyagként alkalmazásra kerülő (III) általános képletű piriniido-j(4,5-d)-pirimidinek vagy már ismert vegyületek, vagy pedig önmagukban ismert módszerekkel állíthatók élő a megfelelően helyettesített pirimidinek hangyasav-, szénsav- vagy tioszénsav-észterekkel való kondenzáltatása útján. A halogénnel helyettesített pirimido-|(!4,l5-d)-pirimidÍ!nek előállíthatók pl. magban történő halogénezés vagy hidroxilcs'oportoknak ismert módon halogénatamotkra történő kicserélése útján. A jelen találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal, különösen jó koszorúértágító hatással rendelkeznék. Emellett számos ilyen vegyület igen jó nyugtató hatást is mutat. Különösen értékesek azok a vegyületek, amelyek nagy mértékben rendelkeznek mindkét irányú hatással; ezek példáiként az alábbiakat említhetjük: 2,4,7-trimoirfolino-pirimii doH(4,5-d)-pirimidin, 2,7-dimoirfolino-4-j pirrolidino-pirimido•4(4,5-d) -pirimidin, 2,7-dimorfolino-4-dietilamino-pirimido-(4,5-d)-pirimidin, 2,7-dimorfolino-4-etoxi-pirimido-(4,5-d)-pirimidin, 2,7-dipirrolidino-4-Jmorfolino-pirimido^(4,5-d)-pirimidin, 2,7-dipiperidino-4-dietilamino-pi ir:imid!0-- (4,5 -d) - pir imi di n, Ezek az új vegyületek szabad bázis vagy szervetlen vagy szerves savakkal képezett nem toxikus sók alakjában kerülhetnek gyógyászati alkalmazásira. A bázisok savakkal képezett addíciós sokká való átalakítása önmagában ismert módon történhet; e célra alkalmas nem toxikus savak példáiként elsősorban a következők említhetők: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, borkősav, tejsav, borostyánikősav, citromsav, nikotinsav, kámforszulfosav stfo. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: Különböző 2,7-diam;ino-4-hidroxi-piriimido-(4,5-d)-pirimidinek a) 2,7-dimorfolino-4-hidroxi-pirimido~(4,5-d)-pirimidin 1,2 g 1(10,006 mól) 2,7-dietilmerkapto-4-*idroxi-pirimidoH(4,5^d)~pirimidint 4 ml {0,05 mól) morfolinban oldunk és az oldatot 2 óra hoszszat hevítjük 130 C° hőmérsékletű olajfürdő-Í6Í5 ben. Ennek során a reakciótermék, kristályos csapadék alakjában kiválik a reakcióelegyből. Ezt a kristályos csapadekot leszívatjuk, etanollal mossuk, majd n nátriumhidroxidoldatban 5 oldjuk és n sósavoldattal újból kicsapjuk. Hozam;: 1,3 g i(az elméleti mennyiség 88%-a). Dimetilfoirmamidból átkristályosítva, op. 340 C° felett. összegképlet: C|4H18 0 3 N 6 '(mólsúly: 318,34). 10 Elemzési adatok.: talált értékek: C 53,03 H 5,96 N 26,00 számított értékek: C 52,82 H 5,70 N 26,40 b) 2,7-dipiperidino-4-ihidroxi-pirim,ido-15 -(4,5-d)-pirimidin 8,0 g i(0,03 mól) 2,7-dietilmierkapto-4-hidroxi-piri;mido-((4,5-d)-piriimidint 66 ml (0,7 mól) piperidinben oldunk 'és az oldatot ezt követően 20 24 óra hosszat forraljuk vissztacsepegő hűtő alatt. Ennek során a reakciótermék egy része kiválik a reakcióelegyiből. A reakcióidő befejezte után a reakcióelegyet leszűrjük, a szürediéket vízbe öntjük, és hígí-25 tott ecetsavval megsavaniyítjuk, amik oris a reakciótermék főtömege kiválik. A reakcióterméket butanolból átkristályosítjuk; op. 299— 301 C°. Hozam: 7,6 g i(az elméleti mennyiség 81%-a). 30 Elemzési adatok: C16 H 22 ON 6 (imólsúly: 314,38), számított értékek: C '61,12 H 7,05 N 26,73 talált értékek: C 61,15 H 7,37 N 26,35 35 c) 2,7-dipirrolidino-4^hidroxi-pirimido-(4,5-d)-pirimidin 5,4 g (0,02 mól) 2,7-dietilmerkapto-4-hidroxi-piriimido-^S-dJ-pirimidint 50 ml (0,6 mól) 40 pirrolidinfoen oldunk és az oldatot 24 óra 'hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ennek során a reakciótermék kristályos alakban kiválik. Etanolból átkristályosítva, op. 330 C° felett. 45 Hozam: 4,8 g i(íaz elméleti mennyiség 84%-a). CiiHifíONc ((mólsúly: 2:86,34) számított értékek: C 58,73 H 6,34 N 29,36 talált értékek: C 59,30 H 6,48 IN 2:9,80 50 d) 2,7-di-N-metilpipierazino-4-ihi'droxi-pirimido-l(4,í5-d)-pirimidin 5,4 g '(10,02 mól) 2,7-dietilmerkapto-4-hid:roxi-pirimi:do-l(4,5-d)-piriimidint 30 ml (0,25 mól) 5^ N-metilpiperazinnal 3 óra hosszat hevítünk. 160 C° hőmérsékletű olaj fürdőben, amikoris gyors oldódás következik be. A lehűlés során a reakciótermék kikristályosodik. Ezt 95%-os etanolból, aktív szén hozzá-60 adásával kétszer átkristályosítjuk; op. 276'—278 C° '(boml.). Hozam: 2,4 g i(laz elméleti mennyiség 35%-a). CiG H 2 /,N 8 0 ((mólsúly: 344,44) számított értékek: C 55,80 H 7,02 N 32,54 65 talált értékek: C 56,00 H 7,33 N 32,40 3
