151584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oligopeptid keverékek előállítására
151584 általános képletű sav — ahol Rx jelentése a fentiek szerinti — reakcióképes származékával acilezzük, a reakcióterméket adott esetben elszappanosítjuk, majd észterezzük vagy észterezzük és amidezzük, a jelenlevő védőcsoporto- 5 kat lehasítjuk és a kapott peptidct adott esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. A kiindulási anyagként használt II képletű N-karboxianhidrideket pl. bázisos, az co-amino-csoporton védett aminosavakból és foszgénből 1° állíthatjuk elő, közömbös oldószerben mint kloroformban, tetrahidrofuránban, dioxánban stb. végrehajtott reakcióval. E vegyületek többnyire kristályosak és alacsony hőmérsékleten bizonyos ideig eltarthatok. 35 A II képlet szerinti vegyületek kezelése ammóniával, alkilaminnal, dialkilaminnal, hidrazinnal vagy alkoholos sósavval ugyancsak a III képletű, reakciókomponensként használt vegyületek előállítására vezethet a következő 20 módon. Amidok előállítása végett előnyösen ammóniát vagy amint a II képlel szerinti vegyületre feleslegben hagyunk behatni közömbös oldószerben, mint dioxánban, tetrahidrofuránban vagy kloroformban. A reakciót pl. 25 nitrogénnyomás alatt, kb. 0—40 C° közötti hőmérsékleten vagy nyomás nélkül kb. 80 C°-ig terjedő magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az észtereket pl. gázalakú sósavból és a kívánt alkoholból, kb. szobahőmérsékleten nyer- 30 jük. A vegyületeket az oldószer lehajtásával és kívánt esetben átkristályosítással izolálhatjuk. Az alkoholos sósavas kezelés esetén keletkező aminosavhidrokloridok a szokásos módszerekkel, a megfelelő észterbázisokká alakíts 35 hatók át. A találmány szerinti eljárás első lépését, nevezetesen a II képletű karboxianhidrid reakcióját ammóniával, alkilaminnal, dialkilaminnal, hidrazinnal vagy a III képletű vegyülettel, 40 célszerűen szerves oldószer, mint dioxán, kloroform, metanol vagy dimetilformamid jelenlétében hajtjuk végre. A karboxianhidrid és az • aminkomponens arányát tág határok között változtathatjuk, pl. a karboxianhidrid háromszoros 45 feleslegével dolgozhatunk. A reakcióéi egy et célszerűen kb. 1—3 óra hosszat 0—90 C°-ra, előnyösen 50—80 C°-ra hevítjük. Az oldószer eltávolítása után a kapott oligomer keverékét újbóli kicsapással tisztíthatjuk. A feldolgozás 50 másik módja kicsapás vizes sósavval. Emellett a reakciókeverékben jelenlevő monomereket részben eltávolíthatjuk. Miként az a peptidkémiában szokásos, az első lépésben részt nem vevő reaktív csoportokat a 55 reakció előtt megvédjük. A karboxil-csoportokat illetően ezt egyszerűen úgy érjük el, hogy a megfelelő észtert vagy amidot használjuk. A szabad «-amino-csoportokat, amelyeknek a reakcióban nem szabad résztvenniük, a II és 60 III képletű kiindulási vegyületekben úgy védhetjük meg, hogy azokat a megfelelő karbobenzoxi-származékokká alakítjuk át, pl. úgy, hogy Schotten—Baumann szerint az aminosavak megfelelő rézkomplexeit karbobenzoxi- g5 kloriddal hozzuk reakcióba. Az aminosavak megvédésének egy további lehetőségét a ftalilszármazékká alakítás adja, pl. az aminosavak rézkomplexeinek karbalkoxiftalimiddel való reakciója útján. Az aminosavakat formilmaradékkal is megvédhetjük, amely célból az aminosavak rézkomplexeit hangyasavészterekkel hozzuk reakcióba. A kapott oligopeptid-keverékeket tetszés szerinti sorrendben különböző további műveleteknek vethetjük alá. A kondenzálással kapott észtereket önmagában ismert módon, pl. alkálival szobahőmérsékleten elszappanosíthatjuk. A hosszúláncú RÍ maradékot pl. úgy vezethetjük be, hogy a IV képlet szerinti sav valamely reakcióképes származékát, pl. halogenidjét, különösen kloridját vagy anhidridjét tercier bázis, pl. trietilamin vagy piridin jelenlétében, közömbös oldószerben, pl. dimetilf ormamidban kezeljük. Célszerűnek mutatkozott az esetleg jelenlevő karboxil maradékot utólagos észterezéssel, illetve utólagos észterezéssel és utólagos amidezéssel észterré, illetve amiddá alakítani. Ezt pl. úgy hajtjuk végre, hogy az anyagot acilezés előtt vagy után alkoholos sósavval vagy előnyösebben tionilkloriddal és alkohollal kezeljük és adott esetben ammóniával, primer vagy szekunder aminokkal vagy hidrazinnal hozzuk reakcióba. Az aminocsoportok védőcsoportjaiként jelenlevő karbobenzoxi-maradékokat célszerűen katalitikus hidrogénezéssel újra lehasíthatjuk. Az adott esetben jelenlevő ftalil-maradékok hidrazin hozzáadása után sósavas kezeléssel távolíthatók el. A formil-csoportokkal védett aminocsoportokat pl. ásványi savakkal, hidegben szabadíthatjuk fel. A kapott Oligopeptid keverék önmagában ismert módon szervetlen vagy szerves savakkal, savaddiciós sókeverékké alakítható át. Előnyös sókhoz pl. az alábbi savak segítségével jutunk: halogénhidrogének, különösen sósav, foszforsav, kénsav, ecetsav vagy citromsav. Az eljárás termékei antibaktericid hatásukkal tűnnek ki, mind a grampozitív, mind a gramnegatív patogén és apatogén baktériumokkal, valamint élesztőkkel szemben. A vegyületek kevéssé toxikusak. Ez a hatás az aminosavak mindkét sztereoizomér D- és L-f orma ján érvényesül. Az L-konfigurációjú eljárási termékek a bélnedvek hatására elbomlanak, amikoris olyan hasadási termékek keletkeznek, amelyek már nem, vagy alig mutatnak antibaktericid hatásosságot. A vegyületeket ezért konzerválóvá és dezinficiáló szerként használhatjuk. Az eljárás termékeit gyógyszerként is, pl. gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk, amelyek e vegyületeket, illetve sóikat az enterális vagy parenterális használatra alkalmassá tevő gyógyászati szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialki-2
