151538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben oldódó tetraciklin-származékok előállítására
7 151538 8 dolgozzuk fel; termékként amorf sárga port kapunk. 10. példa: 5 4,4 g tetraciklint 125 ml etanolban vagy terc. butanoliban oldunk és éhhez az oldathoz 2,6 g nátriumszulfitot és 3,3 g klorálhidrátot adunk. Az elegyet 8 óra hosszat forraljuk nitrogénlégkörben visszafolyató hűtő alatt. A reakció- 10 elegyet ezután még forrón leszűrjük, 0 C° hőmérsékletre történő lehűtéskor a reakciótermék kiválik. A csapadékot leszűrjük, hideg alkohollal mossuk és vákuumban 50 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Az enyihén barnássárga színű 15 amorf por alakjában kapott, vízben jól oldódó termék hozama az elméleti mennyiség 45%-ának felel meg. Tetraciklinnel és bromálhidráttal, valamint nátriumszulfittal hasonló módon dolgozva szin- 20 tén vízben jól oldódó származékhoz jutunk. 11. példa: 4,4 g tetraciklin, 0,9 g paraformaldehid és 2,5 g nátriumbiszulfit elegyét 150 ml alkohol- 25 ban 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet a 10. példában leírthoz hasonló módon feldolgozva, vízben oldódó tetraciklinszármazékot kapunk. 30 12. példa: 38 g klórtetraciklint 250 ml etanol és 250 ml metanol elegyében oldunk, majd az oldathoz 20 g nátriumszulfitot és 16 ml 35%-os vizes 35 formaldehid oldatot adunk és az elegyet nitrogén-légkörben 8 óra hosszat melegítjük vízfürdőn, visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegy leszűrése után az oldatot nitrogén-légkörben, vákuum alatt felényire bepároljuk, a 40 betöményített oldatot lassan lehűtjük 0 C° hőmérsékletre, a levált citromsárga csapadékot leszívatjuk és vákuumban, 50 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Az ily módon kapott vízben jól oldódó, amorf 45 klórtetraeiklin-szárrnazék hozama 30%. Az anyalúg további bepárlása útján a hozam összesen 60l %-ig növelhető. 13. példa: 50 8,3 g demetiltetraciklínt 3,8 g nátriumbiszulfit és 3,6 ml 35%-os vizes formaldehid oldat hozzáadásával, izopropanolban 8 óra hosszat hevítünk, nitrogén-légkörben, 75 C° hőmérsék- 55 léten. A reakcióelegyet ezután a 9. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel; vízben A kiadásért lelel: a Közgazdasági 653153. Zrínyi (T) Nyomda, Budape: jól oldódó, amorf demetiltetraciklin-származékhoz jutunk. 14. példa: 9,6 g tetraciklinhidrokloridot 250 ml etanolban forrón oldunk. Az oldathoz a számított mennyiségű alkoholos nátriumhidroxid oldatot, 5,2 g nátriumszulfitot és 4 ml 30%-os vizes formaldehid oldatot adunk, majd az elegyet nitrogén-légkörben 8 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután még forró állapotban leszűrjük; az oldat lehűtése után 8,4 g világossárga, amorf, vízben jól oldódó port kapunk, amelynek pH-értéke vizes oldatban 6,5 körül van. 15. példa: 8,8 g tetraciklint 40 ml etanolban oldunk, az oldathoz 0,02 mól 30%-os vizes formaldehidoldatot adunk és az elegybe forralás közben kéndioxidot vezetünk be lassan, 6 óra hosszat. Ezután a még forró reakcióelegyet leszűrjük és 10 ml alkoholos nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 12 óra hosszat hagyjuk állni 0 C° hőmérsékleten, majd leszűrjük a levált sárga csapadékot és ezt vákuumban 50 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Az anyalúgból még további mennyiségben nyerhetjük ki ezt a vízben oldódó, amorf tetraciklin-származékot, így az összes hozam eléri az elméleti mennyiség 70%rát. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás vízben oldódó tetraciklin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy tetraciklint, valamely tetraciklin-származékot vagy e vegyületek valamely sóját kéndioxiddal, kénessavval vagy valamely kénessavas sóval és valamely R—CHO általános képletű aldehiddel (ahol R hidrogént, triklórmetil- vagy tribrómmetil-gyököt jelent) vagy valamely ilyen karbonilvegyületéket leadó szerrel kezeljük víz és/vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer jelenlétében. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy aldehidként formaldehidet alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy szulfitvegyületként nátriumszulfitot, nátriumbiszulíitot vagy kéndioxidot 'használunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy kimdulóanyagként tetraciklint vagy klórtetraciklint használunk. és Jogi Könyvkiadó igazgatója t V., Balassi Bálint utca 21—23. 4
