151507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szívre ható alkaloidok előállítására
151507 pítóoldatból, pl. acetát-pufferoldatból állhat. Az összalkaloid-elegyet a puszpáng növény részeiből a szokásos módon, pl. a friss vagy szárított, kezeletlen, meglúgosított vagy megsavanyított puszpánglevelek vagy ágak extrakciója útján nyerhetjük. Az extrákéi ó két fokozatban is lefolytatható, oly módon, hogy a megszárított, megőrölt vagy összezúzott leveleket előbb egy szerves oldószerrel, majd ezt követően vizes savval extraháljuk. Az így kinyert alkaloidfrakcióhói azután sikerült három különböző alkaloidot tiszta állapotban kinyerni; mindhárom így kinyert alkaloid kardiotonikus hatást mutatott. Ezeknek az alkaloidoknak az elkülönítése pl. a következő módon folytatható le: Az alkaloid-frakciót V. aktivitású bázisos alumíniumoxidon kromatografáljuk tiszta kloroformmal és olyan kloroformmal, amelyet 0,5% metanol hozzáadása után vízzel telítettünk. Ily módon két fő frakciót kapunk, amelyek mennyiségi aránya kb. 2:1. Az első, nagyobb mennyiségű főfrákciót további kromatografálá.ssal tisztítjuk V. aktivitású bázisos alumíniumoxidon benzollal, amikoris az eluátum első harmadának kiselejtezése után. az eluátum többi részéből a szokásos módon történő feldolgozással két új alkaloidot kapunk tiszta állapotban, amelynek összegképlete C2ßH4/,N2 és C25H/ l2 N2. A második, kisebb menynyiségű főfrakcióból, amelyet az első kromatografálás során nyertünk, metanol és víz vagy benzol és hexán elegyéből történő kristályosítás útján egy további új alkaloidot nyerhetünk, amelynek összegképlete C2RH44N2O. Mindhárom alkaloid kardiotonikus hatású; mindhárom egyegy primer aminocsoportot tartalmaz. Így ezek az alkaloidok ketonokkal és aldehidekkel könynyen képeznek ketímineket, ill. Schiff-féle bázisokat. Reakcióképes savszármazékokkal !{pl. savanhidridekkel vagy savklorídokkal) a megfelelő acilszármazékokat állíthatjuk elő, mégpedig a C26HVJ.N2 és C2;jH42 ; N2 alkaloidokból a megfelelő N-acilszármazékokat, míg a C20H.MN2Ö alkaloidból a megfelelő 'N,0-diacilszármazékokat is. Ezek a származékok könnyebben nyerhetők tiszta állapotban, mint a szabad alkaloidok; e származékok — amennyiben fiziológiás körülmények között hidrolizálhatók — ugyanolyan kardiotonikus tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a szabad alkaloidok. Az iminek könnyen előállíthatók pl. 'ketonoknak vagy aldehideknek ill. ezek könnyen hasadó származékainak a szabad alkaloidokkal való reagáltatása útján; ez a reakció szobahőfokon vagy felemelt hőmérsékleten folytatható le. A reakciót célszerűen valamely erre alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerben, pl. benzolban vagy toluolban folytatjuk le, mimellett a reakció során szabaddá váló vizet azeotrop desztilláció útján távolíthatjuk el. Az ilyen iminek ketonokká, ill. aldehidekké és a szabad alkaloiddá történő felhasítása semleges, savas vagy alkalikus közegben lefolytatott hidrolízis útján történhet, pl. oly módon, hogy a hidrolizálandó vegyületet vizes alkoholokkal vagy más, szerves oldószerekből és vízből álló, adott esetben akár heterogén elegyekkel kezeljük. Ez a hasítás rövidszénláncú alkoholokkal is lefolytatható, 5 amikoris a szabad alkaloid mellett a megfelelő acetált, ill. 'ketált kapjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a talál-10 mány köre semmiképpen sincs ezekre a példákra korlátozva. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fotokban értendők. A megadott olvadáspontok korrigált értékek; meghatározásuk evakuált kapillárisban történt. 15 Az 1. és 2. példában az aktív alkaloid-frakciók kinyerését ismertetjük, a 3. példában a három új alkaloid tiszta állapotban történő előállítását, a 4—12. példában pedig az alkaloidok ketiminjeinek, ill. Schiff-féle bázisainak előállí-20 tását írjuk le, míg a 13. és 14. példa a C2(jH/,/,N20 alkaloid acilszármazékainak előállítását ismertetik. Ezeket a vegyületeket gyógyszerekként használhatjuk, akár önmagukban, akár enterális 25 vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményekként kiszerelt alakban. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása céljából szervetlen vagy szerves, farmakológiai szempontból közömbös segéd anyagokat alkalmazhatunk: 30 ilyen segédanyagok pl. a következők lehetnek: tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb; szirupokhoz: répacukor-, invertcukor- vagy guikóz-oldatok és hasonlók; 35 injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók; végbélkúpokhoz: természetes vagy keményített olajok, viaszok stb.; kenőcsökhöz, szuszpenziókhoz és emulziókhoz: 40 szervetlen és szerves lipofil vagy hidrofil vegyületek, paraffin, vazelin, alginátok, cellulózszármazékok, polioxietilén-származékok, bentonitok stb. 'Emellett az ilyen készítmények erre alkal-45 raas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítöszereket, oldásközvetítőket, édesítő, színező és illatosító anyagokat stb. is tartalmazhatnak. 1. példa: 50 100 súlyrész Buxus sempervirens nyers összalkaloidot 3OO00 súlyrész oly kloroformban oldunk, amelyet előzőleg 5 pH-értékű acetát -tompítóoldat '(0,1 mólos vizes nátriumacetátoldat és 0,1 n ecetsav 1 : 1,1 arányban elegyítve) 55 egyenlő részarányú mennyiségével telítettünk. A kapott oldatot keverőedényben 20 000 súlyrész 5 píl-értékű, az alkalmazott kloroformmal előzőleg telített acctát-tompítóoldatta! két ízben, 5 percig alaposan elkeverjük. Az így ka-60 pott két vizes fázist egyesítjük, 2 n nátriumhidroxidoldattal 10—11 pH-értékre állítjuk és az így felszabadított alkaloidokat kloroformmal extraháljuk. A szokásos módon történő feldolgazás és a kloroform ledesztillálása után egy 65 oly alkaloid-frakciót kapunk, amelynek meny-2
