151503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-alfa-bróm-6béta-hidroxi-szteroidok előállítására
3 don folytatják le, úgy csupán 70—75 súly%~os kitermelés érhető el. Egyéb oldószerek, mint pl. alkoholok, különösen tercier alkohol felhasználása esetén, még alacsonyabb hozam érhető el, míg más oldószerek, így ketonok vagy etilacetát felhasználásával a dioxánban elérhető kitermelés kis mértékben javítható (75—80%). Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a szóbanforgó reakciót alifás éteroldószer jelenlétében folytatjuk le, akkor számottevő kitermelésjavítás érhető el. A brómhidrogén vegyületre számított hozam a találmány szerint általában 95—100 súly%-nak felel meg, amely mintegy 20%, vagy ennél több kitermelésjavulást jelent az eddig alkalmazott oldószerekhez képest. A találmány szerint felhasznált éterek általában a következő általános képlettel jellemezhetők: RÍ—^ O—R2 e képletben Rí és R2 alifás 1—6 szénatomszámú szénhidrogéncsoportot jelent. Ilyen éterekre példaképpen a következőket említjük meg: dimetiléter, dietiléter, metiletiléter, diizopropiléter, diizobutiléter, butilmetiléter stb. Általában a dietilétert alkalmazzuk oldószerként. A hipobrómossavnak a /j5 -szteroidokhoz való hozzáadása úgy történik, hogy a megfelelő szteroidot valamely alifás éterben feloldjuk és ehhez víz jelenlétében hipobrómossavat vagy hipobrómossavat leadó anyagot adagolunk. Hipobrómossavat leadó anyagként a következő vegyületeket említjük: rövid szénláncú alifás karbonsavamidok vagy -imidek N-brómszármazőkai, így pl. az N-brómacetamid és N-brómborostyánkősavamid, vagy más vegyületék, mint a dibrómdimetühidantoin. Célszerűen az N-brőmacetamidot használjuk fel erre a célra. A reakciót rendszerint valamely erős sav, így pl. perklórsav vagy kénsav jelenlétében hajtjuk végre. Perklórsav felhasználása előnyösebbnek bizonyult. A reakció időtartama és hőmérséklete nincsen szűk határok közé szorítva, azonban célszerű általaiban 10—60 perc reakcióidővel és 0 C°, valamint az oldószer forrpont ja közötti hőmérsékleten dolgozni. A szteiroidoldat koncentrációja sem döntő tényező a reakció kivitelezése folyamán. Kedvező eredményeket az esetben kaptunk, ha 1 g szteroidra 5—100 ml közötti étermennyiséget használtunk fel. A találmány közelebbi részleteit az alábbi példákon szemléltetjük: 1. példa: 10 g zl5 -3béta,17-dihidroxi-androszté ! n-3-acetát-17-benzioátot 150 ml dietiléterfoen szuszpendálunk, éhhez 3,5 g >N-forómaeetamidot és; 4 ml perklórsav, valamint 10 ml víz elegyét adjuk. Ezután a reakciákeveréket 20 C°-on 20 percig keverjük. A reakciót nátriumszulfit oldat hozzáadásával állítjuk meg, ezután az: éteres fá-4 zist elkülönítjük és ezt sorrendben 5%-os nátriumszulfit oldattal, vízzel, 5%-os nátriumhidrogénkanbonát oldattal, végül ismét vízzel semlegesre mossuk. Az éteres oldatot nátriumszul-5 fát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pár roljuk. A maradékot aeeton-hexán elegyből átkristályosítjuk, amikoris 100 súly% kitermeléssel 3!béta,6béta,17béta-trihidiroxi-5alfa-bróm-andros:ztán-3-acetát-17-benzioátot kapunk. A 10 termék op-je 153—1.56 C° i(elbomlik). Összehasonlításképpen a fenti reakciót hasonló körülmények között folytattuk le, azonban közegként más oldószereket használtunk fel. 15 A kísérletek eredményeit az. alábbiakban foglaljuk össze: a) oldószer: dioxán kitermelés: 71 súly%; 20 b) oldószer: tercier butanol kitermelés: 62 súly%; c) oldószer: etilacetát kitermelés: 72 súly%. 25 2. példa: 100 g zl5 -3béta,17béta-diacetoxi-androsztént szuszpendálunk 1500 ml metiletiléterben és ezt 17 C°-ra hűtjük le. Ezután 35 g N-brómacet-30 amidot adunk a keverékhez, végül 40 ml perklórsav és 100 ml víz elegyét adagoljuk be. A reakciókeveréket 20 C°-on 15 percig keverjük, majd a reakciót nátriumszulfit hozzáadása útján fagyasztjuk be. 85 Az 1. példa, szerint végzett feldolgozás és kristályosítás után 97,5 súly% kitermeléssel 3béta,6ibéta,17l béta-trihidroxi-5alfa-bróm-androsztán-3,17-diaoetátot nyerünk. Ugyanilyen eredmény érhető el N-brómborostyánkősavimid 4( felhasználásával. A fentiekhez hasonló módon, diizopropiléter felhasználásával a /l5 -3béta-acetoxi-17béta-benzoxi-androsztén is átalakítható a megfelelő 5alfa-bróm-6béta-hidroxi-származékká 94,5 45 súly%-os kitermeléssel. 3. példa: 100 g zí5 -3béta-a:cetoxi-androsztén-17-ont 1250 50 ml dimetiléterben szuszpendálunk. és ehhez 15 C°-on 35 g ÍN-bróma cetamid et, 20 ml perklórsavat és 50 ml vizet adunk, ezt követően pedig a reakciókeveréket 20 percig 18 C°-on keverjük. A reakciókeverék feldolgozását az 1. 55 példa szerinti módon végezzük, aimikoris 96 súly%-os kitermeléssel 3foéta,6-béta-dihidroxi-Salfa-bróm-androsztén-n-on-S-acetátot kapunk. 4. példa: 60 12 g zl5 -3béta-aoetoxí-pregnén-20-ont 240 ml dietiléter, 4,2 g iN-brómaeetamid, 5 ml perklórsav és 12 ml víz keverékét 35 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 65 az 1. példa szerinti módon dolgozzuk fel. 93,5 2
