151498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diuretikus hatású vegyületek előállítására
151498 3 4 együtt, amelyekhez kapcsolódnak; a fenti képletben R3 , R 4 , R 5 és R 6 mindegyike azonos vagy különböző lehet és jelentésük a következő: hidrogén, halogén vagy halogén szerű, egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alifás gyök, egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alifás-oxi- vagy alifás-tio-csoport, amely lehet nem helyettesített vagy esetleg a rövidszénláncú alifás-csoportnál fent leírt gyökökkel helyettesített, .és ahol a rövidszénláncú alifás-oxi- vagy rövidszénláncú alifás-tio-csoport előnyösen rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkil-tiogyök, mely esetleg helyettesítve lehet pl. karb-, oxi-alkoxi- vagy karboxi-alkil-tio- vagy hasonló gyökkel; alifás-szulfonil-Csoport — főképpen alkil-szulfonil gyök; hidroxil-; nitro-; aminocsoport; karboxil- vagy helyettesített karboxil gyök, főképpen karbamii és nitrogénen helyettesített karbamil-csoport; aril-, főképpen fenilcsoport, mely esetleg a fent leírt [az aril-(fenil)csoporthoz kapcsolódható] helyettesítők valamelyikével helyettesített; és ahol R3 és R 4 és/ vagy R5 és R 6 tovább kapcsolódhat egymással, valamint a gyűrű szénatomjaival, amelyekhez kapcsolódnak és ily módon 5- vagy 6-tagú homociklusos gyűrűt alkotnak. A jelentése oxigén vagy kén, mely szulfoxiddá vagy szulfonná lehet oxidálva. B jelentése valamely kétértékű alifás-, aromás vagy alifás-aromás-csoport, előnyösen valamely egyenes vagy elágazó rövidszénláncú alifás gyök, mely az alifás lánc részeként oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, fenil-rövidszénláncú alkil- vagy fenil-csoport, és X jelentése hidroxil- vagy olyan hidroxil gyök, melyben a hidrogén valamely sóképző elemmel vagy gyökkel — mint pl. kálium, nátrium, kalcium és hasonló vagy amino-csoporttal, alkoxi nem helyettesített vagy dialifás-amino- vagy hasonló csoporttal helyettesített — van helyettesítve; aminocsoport (•—NR7R 8 képletnek megfelelő valamely amino gyök — ahol R7 és R 8 esetleg helyettesített alifás-csoport, esetleg helyettesített aromás gyök, főképpen helyettesített fenil-csoport vagy R7 és R8 egymással kapcsolódhat, valamint azzal a nitrogén atommal, amelyhez kapcsolódnak s ily módon egy vagy több heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képeznek, mint pl. morf olinil-, piperazinil-, pirrolidil és hasonló csoport); hidrazin gyök, mely lehet nem helyettesített vagy helyettesített, ez utóbbi esetben előnyösen rövidszénláncú alkil-csoporttal vagy alkil-csoportokkal helyettesített. A fenti meghatározásokban és az igénypontokban a halogén kifejezés a halogénszerű csoportokat is magában foglalja és jelentése klór, bróm, jód, fluor, halogénmetil-csoport, különösen triklórmetil-, trifluormetil- és hasonló gyök. Ugyancsak a fenti meghatározásokban és az igénypontokban az amino kifejezés jelentése magában foglalja a primer, szekunder és tercier amino-csoportokát; a nitrogén tartalmú heterociklusos gyököket — mint pl. piperidil, pirrolidil, morfölinil, a nitrogénen rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó piperazinil és hasonló csoportokat — valamint ezeknek a gyógyszerészeiben elfogadott szokásos sóit. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen a fenti szerkezetű képlettel szemléltethető vegyületek, amelyeknél az alfaalkilidén-acil részhez legalább egy rövid szénláncú alifás, vagy aromás csoport kapcsolódik, valamint ezek származékai és előtermékei, melyekből a találmány szerinti alfa-alkilidén-acil-« vegyületek előállíthatók, adagolásuk során diuretikus, nátriuretikus, klóruretikus és szaluretikus hatással rendelkeznek, előnyösen alkalmazhatók különféle, az elektrolitok — különösen nátrium-, klorid-, vagy nátrium- és kloridionok —^ fokozott retenciójából eredő betegségek kezelésére; valamint a magas vérnyomás kezelésére; továbbá vérkeringési elégtelenségen alapuló ödéma kezelésére, valamint elektrolit vagy folyadék retencióval együtt járó egyéb kóros állapotok kezelésére. Ezek a vegyületek előnyösen alkalmazhatók a vizelet mennyiség fokozására is. Különösen jó hatás észlelhető az (alf a-alkilidén-acilj-f enoxi-ecetsavak, valamint az (alfa-alkilidén-acil)-fenü-merkaptq-ecetsavak alkalmazása esetén, amelyekben az alfa-alkilidén-csoport rövid szénláncú alifás gyök és amelyekben legalább egy szubsztituens — előnyösen halogén vagy halogén.szerű vagy rövidszénláncú alkil helyettesítő — a fenil csoporthoz kapcsolódik. A találmány szerinti eljárással előállított termékek a farmakológiai vizsgálatok szerint egyedülálló sajátossággal rendelkeznek az ismert vizelethajtókhoz viszonyítva, mivel az általuk okozott elektrolit kiválasztás 2—5-szöröse lehet az eddig ismert diuretikumok által okozott elektrolit kiválasztásnak. Tekintetbe véve, hogy a legtöbb ismert diuretikum által okozott elektrolit kiválasztás egy bizonyos alsó _ és felső határértékkel jellemezhető (mely felső határérték a diuretikum adagjának emelésével már * nem fokozható), a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek e felső határérték 2—5-szörösre történő emelkedését eredményezhetik. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított bármely vegyület egyszeri adagjának — különösen, ha intravénásán alkalmazzuk — hatása gyorsan lecsökken valamely pl. tiadiazintípusú diuretikum által okozott kiválasztási felső határértékre, a találmány szerinti termékek használata lehetővé teszi, ,hogy olyan esetekben alkalmazzák, amikor igen gyors és jelentős elektrolit kiválasztás kívánatos anélkül azonban, hogy elektrolithiány lépjen fel. A szerves karboxil-, monokarboxilsavak alfa-metilén-acil-fenoxi- és alfa-metilén-acil-fenil-merkapto-származékait általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő telített acil-vegyületeket — melyekben hiányzik az alf a-metilén-csoport — a Mannich-féle bázis valamely sójává alakítjuk át oly módon, hogy formaldehid vagy paraformaldehid jelenlétében valamely szekunder amin — mint pl. rövid szénláncú di-alkilamin — sójával vagy ciklusos amin — mint pl. piperidin vagy morfolin — sójával reagáltatjuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 / 55 60 2
