151437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkil-5-nitro-imidazolok N1-helyettesített származékainak előállítására
1S1437 5 \ 4 f oxilmentes oldószerben célszerű végezni a re^ dukciót, A fémbórhidridek alkalmazása esetén hidroxiltartalmú és hidroxilmentes oldószerek egyaránt jól használhatók, pl. az etanol vagy tetrahidrofurán. A redukció az alkalmazott hőfokra nem különlegesen érzékeny, de egyrészt a reakció megfelelően rövid idő alatt történő lebonyolítása, másrészt a redukciónál alkalmazott komplex hibrideknek a felhasznált oldószerben való bomlékonysága bizonyos hőfok-határokat megszab. Így pl. kalciumbórhidriddel etanplos közeget használva, célszerű —10 C° és —20 C° között dolgozni. A felhasznált komplex fémhidrid mennyisége 1 mol redukálandó anyagra számítva 0,7—1,5 mol között változhat a kiindulási anyagtól függően. A redukció megtörténte után a reakcióelegy a redukcióval nyert fémkomplexet tartalmazza, mely az oldószerben oldva marad s a reakcióelegyből bepárlás útján kapható meg. A redukciónál kapott fémkomplexek elkülönítés után, vagy bizonyos esetekben magában a reakcióelegyben egyaránt acilezhetők. Az alkalmazott acilezőszer igen sokféle lehet: jól alkalmazhatók pl. a savhalogenidek, mint acetilklorid, benzoilklorid. Igen előnyös a palmitoilklorid alkalmazása. Célszerűen alkalmazhatók acilezőszerként alifás savanhidridek is dimetilformamid-diklóretán elegyében. Ezeknek alkálisói vízben neutrális kémhatással oldódnak és ezért gyógyászatilag jól használható vegyületek. Az acilezés előtt általában gondoskodni kell arról, hogy a fémkomplex vegyületek hidroxiltartalmú oldószerektől (pl. alkohol, víz) mentesek legyenek. Az acilezésnél szükség esetén alkalmazhatunk savmegkötő szereket, mint pl. piridin, trietilamin stb. Eljárásunk előnye, hogy igen kiváló tisztaságú terméket biztosít jó kitermeléssel. Eljárásunk kivitelezését az alábbi példák szemléltetik: Példák: 1. l-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol előállítása 21,3 g 2-metil-5-nitro-imidazol-N1 -ecetsavetilésztert oldunk 50 ml absz. etanolban s hozzáadjuk egy olyan etanolos kalciumbórhidridoldathoz, melyet 8,2 g kalciumklorid 2 H2 0 350 ml absz, etanolban való oldatának és 3,8 g nátriumbórhidrid 400 ml absz. etanolban való oldatának —20 C°-on történt elegyítésével és 15 percen át történt keverésével állítottunk elő. A redukciót oly mcidon végezzük, hogy a fenti elegyet keverővel ellátott lombikban 5 órán át —20 és —15 C° között keverjük, majd egy éjjelen keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk. Az így kapott reakcióelegy kevés finom, porszerű csapadékot tartalmazó halványsárga oldat. A továbbiakban az alkoholos oldatot sósavas alkohollal vagy vizes sósavval elbontjuk s vákuumban b^pároljuk. A maradék só-elegyet 100 ml vízben oldjuk, 5 n nátronlúggal meglúgosítjuk, diklóretánnal extraháljuk, majd az oldószeres részt magnéziumszulfáton szárítva, szűrve, vákuumban bepároljuk. A maradék sár-5 gas, kissé olajos kristály. Ezt vizes jégecetből átkristályosítjuk. Kitermelés 14,92 g, 87,2%, op.: 158—160 C°. 3. l-(2-diklóracetoxietil)-2-metil-5-nitroimidazol A 2. példában megadott mennyiségekkel és ahhoz hasonló módon készített 2-metil-5-nitro-Ni-imidazol-ecetsavészter redukciós kalciumbór-komplexet dimetilformamidban acilezzük. 9,23 g 3,4,5-trimetoxi-benzoilkloriddal és az ott leírt módon a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ilyen módon az l-(2)3,4,5-trimetoxi-benzoiloxii. l-(2-sztearoiloxietil)-2-metil-5-nitroimidazol 10 Az 1. példában ismertetett módon elkészítjük a kalciumbórhidrid-oldatot 3,28 g kalciumklorid 2 H2 0, 300 ml absz. alkohol és 1,52 g nátrium bórhidrid elegyítésével. Az így kép-15 ződött kalciumbórhidrid alkoholos oldatához "adjuk hozzá a 8,52 g 2-metil-5-nitroimidazol~ Ni-ecetsav-etilésztert és 8 órán át —15 és —20 C° között kevertetjük, majd másnap reggelig hűtőszekrényben 0 C° körül állni hagyjuk. Az 20 így kapott sárgászöld színű oldatot az alján levő kevés oldatlan részről szűrjük, majd vákuumban 30 és 45 C° között bepároljuk. A maradék sárgásfehér kalcium-bór-komplexhez hozzáadunk 50 ml diklóretánt, 25 ml dimetílforma-25 midot és 4 ml piridint, majd ehhez keverés közben 13 g sztearoilkloridot csepegtetünk, melyet 40 ml diklóretánban oldottunk fel. A hozzáadagolás után a reakcióelegyet 4—5 órán keresztül 30 és 45 C° között tartjuk. A reakció-30 elegyet ezután vákuumban beszűkítjük, a maradék olajat jeges vízbe öntjük, majd sósavval - pH 5-re beállítva a kivált olaj lassan kristályosodni kezd. Másnap szűrjük, majd a nyers olajos-kristályos részt aceton-petroléter elegyé-35 bői átkristályosítjuk. 11,02 g, termelés 63%, op.: 50—51 C°. 40 Az 1. példában megadott mennyiségekkel és hasonló módon készített nitroimidazol-származék kalcium-bór-komplexet diklóracetilezzük az alábbi módon: 170 ml diklóretán és 60 mLdimetilformamid elegyében oldjuk a komplex 45 vegyületet, melyhez jeges vizes hűtés és keverés közben fél óra alatt 15,5 g diklóracetilkloridot csepegtetünk, majd 3 órát 35 és 45 C° között kevertetjük, éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, a maradékot 50 jégre öntve sósavval pH 5-re beállítjuk, miközben az anyag kristályosan kiválik. A kissé olajos kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítás után aceton-benzin elegyéből átkristályosítjuk. 20,86 g, 73,8%, op.: 85—87 C°. 55 4. l-(2-)3,4,5-trimetoxibenzoiloxi(-etü)-2-metil-5-nitroimidazol 60 65 2
