151428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-5,6-dianhidro-3,4-izopropilidén-D-mannit előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1963. IV. 26. Közzététel napja: 1964. I. 25. Megjelent: 1965. VI. 01. (Cl—443) 151428 Szabadalmi osztály: 12 o 5—10 Nemzetközi osztály: C 07 c3 Decimái osztályozás: Feltaláló: Institorisz László vegyészmérnök Tulajdonos: Ohinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára rt., Budapest Eljárás 1,2-5,6-dianhidro-3,4-izopropiIidén-D-mannit előállítására l Ismeretes, hogy az l,2-5,6-dianhidro-3,4~izopropilidén-D-mannit a gyógyászatban eredményesen felhasznált citosztatikum. A vegyület előállítására az irodalomból a következő eljárás ismeretes: l,6-diklór-l,6-didezoxi-D-mannitot 5 acétonos közegben 0,5%-os kénsav katalizátor jelenlétében acetonoznak, majd alkálikarbonátos semlegesítés és szűrés után a reakcióelegyet vákuumban bepárolják. A sűrű masszából benzol-petroléteres kristályosítással nyerik ki az 10 l,6-diklár-l,6-didezoxi-3,4-izopropiliden-D-mannitot. Az anyalúgban diklór-diaeeton-mannit és olajos aceton-kondenzációs termékek maradnak. Az izolált l,6-diklór-l,6-didezoxi-3,4-izopropilidén-D-mannitot kloroformban oldva nátrium- 15 metiláttal reagáltatják, és vizes-kloroformos extrakció után bepárlással és többszöri vákuumfrakcionálással nyerik az l,2-5,6-dianhidro-3,4--izopropilidén-D-mannitot (a továbbiakban mannit-diepoxid) (J. Chem. Soc. 348—388 old. 20 [1946]). Vizsgáltuk e reakciót és azt találtuk, hogy a mannit-diepoxid előállításánál az l,6-diklór-l,6--didezoxi-3,4-izopropilidén-D-mannit kristályos izolálására azért van szükség, mert az acétonos 25 közegben történő kénsavas katalízis acetonkondenzációs termékek képződésével jár (phoron, mesitylen stb.), mely polimerek jelenléte a , mannit-diepoxid tiszta előállítását igen nehézzé teszik, s ezenkívül mind az aceton autokonden- 30 záció, mind az alkálikarbonátos semlegesítés a reakcióelegybe vizet juttat, mely víz nemcsak a nátriummetilátos epoxid képzés hatásfokát rontja le, hanem a víz jelenléte káros mellékreakciókat is eredményez, mint különféle monoanhidridek képződését, melyeket a főterméktől nehéz elkülöníteni. A reakcióhoz az eddig ismert eljárások kizárólag l,6-diklór-l,6-didezoxid-TD-mannitot használtak. Azt találtuk, hogy l,2-5,6-dianhidro-3,4-izopropilidén-D-mannit előállítható oly módon, hogy l,6-dibróm-l,6-didezoxi-D-mannitot kénsav katalizátor jelenlétében acetonnal reagáltatunk, az acétonos reakcióelegyből a mannit-diepoxid képződés és kinyerés szempontjából káros melléktermékeket a közbenső termék izolálása nélkül azeotróp desztillációval eltávolítjuk, végül a berűsitett oldatban levő l,6-dibróm-l,6~ -didezoxi-3,4-izopropilidén-D-mannitot ismert módszerekkel nátriummetiláttal reagáltatjuk. Találmányunk alapját az a felismerés képezte, hogy az l,6-dibróm-l,6-didezoxi-3,4-izopropilidén-D-mannit előállításánál képződő acetonkondenzációs termékek és a reakcióelegyben levő víz azeotrópos desztillációval eltávolítható. Az azeotróp előállítása céljából benzolt, benzolhomológokat, vagy klórozott szénhidrogéneket adunk a reákcióelegyhez. Az eljárás előnyös foganatosítás! módja szerint úgy járunk el,-hogy 151428