151426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibiotikumszármazékot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
' 3 lálmányunk szerinti módszerrel, ha antibiotikumként tetraciklin típusú antibiotikumokat, streptomicint, neomicint alkalmazunk. Kiindulási anyagként az antibiotikumokat szabad bázis vagy valamely sójuk formájában alkalmazhatjuk. Az alkalmazott I képletű kicsapószereket előnyösen alkáli vagy földalkáli fémmel képezett sóik formájában alkalmazzuk. Reakcióba vihetjük azonban a szabad szulfonsavakat is. Az antibiotikum és az I képletű vegyület reagáltatásával keletkezett termékek a gyógyászatban való közvetlen felhasználás céljából a termékeket esetleges adalékanyagok hozzáadása után tabletta, drazsé, kapszula, kúp, kenőcs, porkeverék, oldat, szuszpenzió,.ill. injekciós készítmény formájában készítjük ki. Előnyös, ha a keverékhez stabilizáló szereket (antioxidánsokat, pl. aszkorbinsávat) adunk. Eljárásunk további részletéit a példákban ismertetjük. Példák: 1. 3 liter desztillált víz és 300 ml etilalkohol elegyét pH == 2-re állítjuk foszforsawal vagy sósavval. A keverő megindítása után 30 perc alatt 46,2 g tetraciklinhidrát 250 ml vízben való szuszpenzióját adagoljuk be. Oldódás után hozzáadjuk 35 g l-dodecil-4-benzolszulfonsav 250 ml vízben való oldatát. 30 perc keverés után a kivált pelyhes csapadékot kiszűrjük, vízben való szuszpendálással tisztítjuk és vákuum szárítószekrényben 55 C°-ön foszforpentoxid mellett megszárítjuk, majd elporítjuk. A terméket 50% etilalkoholt tartalmazó vízzel átkristályosítjuk. A termék súlya 57,5 g (megfelel 34,5 g tetraciklinnek) bomláspont: 115—120 C°. Analízis: N0/0 = 3,5, C% = 58,35, H% = 7,8, S% = 4,1, («)D 25=(_5)_(_io)° (i<y 0 etanolban). A termék jól oldódik klórozott szénhidrogénekben,, lúgban, alkoholban és alig oldódik savakban. Mólsúly: 789. Bomláspont: 110—120 C°. 2. 3 liter desztillált vízben és 300 ml acetonban 50 C°-on feloldunk 170 g streptomicin szulfátot. Az oldat pH értékét foszforsavval 2-re állítjuk,'majd 190 g l-dodecil-4-benzol-szulfonsav 500 ml vízben való oldatát adagoljuk be 30 perc alatt. Félórás keverés után a kivált csapadékot szűrjük, vizes szuszpendálással tisztítjuk, majd vákuum szárítószekrényben 55 C°on foszforpentoxid mellett megszárítjuk. A terméksúly 103 g. A termék 50% acetont tartalmazó vízből átkristályosítható. Analízis: C% = 54,5, H% = 7,8; N% = 7,7; S% = 2jÍ4. Mólsúly: 1558. A termék jól oldódik klórozott szénhidrogénekben és lúgban, A termék toxicitása perorálisan szuszpenzióban adagolva: egereknél a DL50 nem határozható meg; a biztosan halálos adag (DLjoo) 10 000 mg/kg felett van. 3. 49,8 g oxítetraciklin HCl 3 liter desztillált Víz és 3,6 g vegytiszta sósav tiszta oldatához 5—10 C°-os 30 perc alatt beadagoljuk 34,8 g l-dodecil-4-benzolszulfonsav 300 ml etanolban való elegyét, Félórás keverés után a kivált csa»i4áő 4. • * padékot szűrjük, és pH 6,5—7 értékre állított vízben való szuszpendálással tisztítjuk. Kívánt esetben ismételt szuszpendálás után, a csapadékot szűrjük, vákuum szárítószekrényben 45 C°-5 on foszforpentoxid mellett szárítjuk. Bomláspont: 110—120 C>. Mólsúly: 788. Analízis: S%= 4—4,2, N% = 3,4—3,6. A termék súlya 68,0 g (megfelel 40 g OTC hatóanyagnak). A termék toxicitása: per os szuszpenzióban egereken vizs-10 gálva» DL50 nem határozható meg, mert a, biztosan halálos adag (DL100 ) 10 000 mg/kg felett van. Elhullás csak 7,5 mg/kg-tól kezdve tapasztalható. 4. A 3. példában megadott módon reagálta-15 tunk 51,4 g klórtetraciklin HCl-t és 35 g 1-dodecil-4-benzolszulfonsavat. A nyert termék súlya 63,4 g (megfelel 35,7 g klórtetraciklin hatóanyagnak). Mólsúly: 804, bomláspont 98—105 C°. Analízis: S% = 4,1, N% = 3,5. 20 5. A 3. példában megadott módon 68,8 g streptomicin 3 HCl-t és 104,4 g l-dodecil-4-benzolszulfohsavat reagáltatunk. A termék súlya 102 g (megfelel 46 g streptomicin hatóanyagnak). Mólsúly 1558, bomláspont 195—205 C°. 25 Analízis: S% = 6,2, N% = 6,3. 6. A 3. példában megadott módon 65,0 g neonácin szulfátot és 34,8 g l-dodecil-4-benzolszulfohsavat reagáltatunk. A nyert addíciós termék súlya 70 g (megfelel 52 g neomicin ható-30 anyagtartalomnak). Mólsúly: 879.- Analízis: S% = 3,6; N% = 7,9. Bomláspont: 195—200 C°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új, antibiotikumszármazékok előállítására, amelyre jellemző, hogy primer, szekunder, vagy tercier aminocsoportot tartalmazó antibiotikumokat, ill. azok sóit az I. képletű vegyületekkel reagáltatunk, mely képletben R jelentése 8—18 szénatomot tartalmazó alkilgyök és M jelentése hidrogén, vagy alkáli, vagy földalkáli fém-atom, majd az ily módon 50 nyert vegyületeket kívánt esetben a gyógyszergyártásban ismert módszerekkel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékké készítjük ki. "" 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganato-55 sítási módja, amelyre jellemző, hogy antibiotikumként tetraciklinszármazékokat, streptomicint, vagy neomicint, ill. ezek sóit alkalmazzuk kiindulási anyagként. 3. A 2? igénypont.szerinti eljárás foganatosí-60 tási módja, amelyre jellemző, hogy kiindulási anyagként tetraciklint vagy oxitetraciklint alkalmazunk. ' 4. Az 1—3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy I. kép-65 létű vegyületként o-, m-, vagy p-dodecil-benzol-2
