151423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, fenilalkilkarbonsavamid előállítására

3 151423 állítható (II) képletű új vegyületet három már ismert, hasonló szerkezeti felépítést mutató, légzés-analeptikumként alkalmazott vegyülettel hasonlítottuk Össze. E kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban foglaltuk össze. Farmakológiai összehasonlító kísérletek Anyag Légzésserkentő hatás, patkányon, i. v., mg/kg Görcsküszöb- ' érték egéren, i. v., mg/kg Terápiás szélesség Letalis adag egéren, i. v., mg/kg 1,5-pentametilén-tetrazol 2,6-dioxo-4-metil-4-etil-piperidin vanillinsav-dietilamid 1,55 4,5 9,3 32 18 12 21 4 1,3 107 53 24 3,4-dimetoxifenil-alfa-metil-ecetsav-N-dimetilamid 0,8 646 808 1690 Megjegyzések a táblázathoz: v Légzésserkentő hatás (1. oszlop) A vegyületek légzésserkentő hatását patkányokon mértük, uretán-narkózisban. A légzést test-pletizmográf és Piston-Recorder segítségével regisztráltuk; a táblázatban azt az intravénás adagot adtuk meg, amely a percenkénti légzés-térfogatot 50%-kal növeli. A táblázatban megadott értékek minden esetben legalább öt kísérlet átlagértékei. Görcs-küszöbérték (2. oszlop) A görcs-küszöb mérése céljából a vizsgált vegyületet egereknek intravénásán addig infundáltuk folyamatosan, míg az első görcstünet fel nem lépett. Az infúziós fecskendőn ekkor l&olvastuk a felhasznált oldat mennyiségét és a beadott hatóanyagot mg/kg-ra számítottuk át. A táblázatban megadott számértékek minden esetben legalább 10 kísérlet átlagértékei. Terápiás szélesség (3. oszlop) A „terápiás szélesség" kifejezéssel a görcsküszöbnek megfelelő adag és a légzés-analeptikus adag hányadosát jelöljük. Minél nagyobb ez a számérték, annál jobban elviselhető és egyidejűleg annál hatásosabb az illető vegyület. Letalis adag (4. oszlop) A letalis adag meghatározására a vizsgált vegyületet egereknek intravénásán folyamatosan infundáljuk mindaddig, míg az állat ki nem múlik. Az infúziós fecskendőn leolvassuk az ehhez szükséges oldat mennyiségét és a vegyület beadott adagját mg/kg-ra számítjuk át. A táblázatban megadott számértékek minden esetben legalább 10 kísérlet átlagértékei. A táblázatban szereplő első három vegyület „Cardiazol", „Megimid" és „Vandid" elnevezéssel kereskedelmi forgalomba kerülő gyógyszerkészítmények hatóanyaga; é vegyületek az embergyógyászatban az ez idő szerint legjobb hatású légzés-analeptikumként ismeretesek; E vegyületeknek a találmány szerinti eljárással elő-25 állítható új vegyülettel való összehasonlítása azt mutatja, hogy az új vegyület légzésserkentő hatása kétszer akkora, mint az ilyen szempontból legjobb hatású 1,5-pentametilén-tetrazolé. A görcs-küszöbnek megfelelő adag a találmány 30 szerinti új vegyület esetében húszszor, az átlagos letalis adag (LD50) pedig tizenötször akkora, mint az e szempontokból legjobb vegyületé a táblázatban szereplő három vegyület közül. Az új vegyület görcsküszöb-adagjának nagy volta 35 az új vegyület rendkívül nagy terápiás szélességét eredményezi, ami gyógyászati szempontból igen előnyös. Ebből következik, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyület a légzés-analeptikus hatás fokozása céljából ve-40 szélytelenül jóval nagyobb adagokban adható be, mint az eddig ismert ilyen hatású vegyületek bármelyike. '. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák 45 szemléltetik. 1. példa: 20,2 g 3,4-dimetoxifenil-alfa-metilecetsavat 50 melegítés közben oldunk 50 ml benzolban és az > oldathoz 1 ml dimetilformamidot és 20 ml tionilkloridot adunk. A reakcióelegyet vízfürdőn 50—60 C° hőmérsékletre melegítjük és 4 órán át ezen a hőfokon tartjuk. Ezután a benzolt és 55 a tionilklorid feleslegét ledesztilláljuk, / a viszr szamaradt savkloridot pedig dioxánnal felveszszük. Az így kapott oldatot hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük egy 5%-os töménységű dioxános dimetilaminoldathoz, majd a re-60 akcióelegyet 5 óra hosszat melegítjük 50—60 C° hőmérsékleten. Ezután az oldószereket ledesztilláljuk, a maradékot éterrel felvesszük, majd sósavval, azután pedig semleges reakcióig vízzel mossuk. Az étert ezután ledesztilláljuk az ol-65 datból és a maradékból frakcionált desztillalás 2