151377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-aminopenicillánsav-származékok előállítására
151377 4 etilketonos, metil-izobutilketonos, dioxános) oldatához csepegtetjük keverés közben - az 1 equivalens 6-ammopeiiicillánsav 1 eqüivalens alkálilúggal képezett sójának vizes oldatát-'+ 10 C° alatt, célszerűen —5 10 C°-os hőmérsékleten. Bár a 6-aminopenicillánsav-alkáli-só vizes oldatának a pH-ja 7,8 körül van, a reakcióelegy az acilezés folyaimán végig szükségszerűen savanyú. Az elegy pH-ját a keletkezett penicillin-származék szabja meg, s ezek általában igen erős savak és sóikból erős ásványi savakkal csak pH 2-nél szabadíthatók fel teljesen. Meglepő módon bizonyos esetekben, mint pl. a 6-(5-metil)-3-(p-klórfenil) - izoxazol - 4-karbonilamido)penicillánsav esetében a kb. 50% ace ~ tont tartalmazó reakcióelegyből a termék kristályosan kiválik. Az általunk előállított acilezett penieillánsavszármazékok szilárd, ill. kristályos szabad sav alakjában új termékeknek tekinthetők, mivel azokat tudomásunk szerint sem a tudományos, sem a szabadalmi irodalom eddig nem ismertette. Kristályos állapotban, ellentétben az általános felfogással, hővel szemben is igen nagyfokú stabilitást mutatnak s ezen tulajdonságuk lehetővé teszi, hogy szabadd sav formájában is gyógyszerként alkalmazhatók legyenek. E termékekkel a sóképzés igen könnyen végrehajtható és a legtöbb esetben 90% feletti termeléssel közel analitikai tisztaságú, de minden esetben gyógyszerként felhasználható tisztasági fokú sót eredményez. A szabad penicillinsav elkülönítése a reakcióelegyből egyben nagyfokú tisztítási mozzanat, de eljárhatunk úgy is, hogy a szabad savat tartalmazó reakcióelegyből mind ját valamely alkáli-sóját, ammónium-sóját, vagy valamely, a penicillin izolálásánál általában alkalmazott szerves bázissá képezett, rosszul oldódó sóját izoláljuk, melyet aztán a kívánt alkálisóvá alakíthatunk át, de készíthetünk olyan szerves bázissal is sókat, amelyek gyógyszerként felhasználhatók. Eljárásunk foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk mag. 1. példa: 21,6 g 95%-os 6-aminopenicillánsavat 160 ml forralással szénsav-mentesített, majd lehűtött desztillált vízben szuszpendálunk és erős keverés közben —2 és 0 C° hőmérsékleten annyi tömény karbonátmentes nátronlúg-oldatot csepegtetünk hozzá, amennyi a 6- aminopenícillánsav feloldásához szükséges, közben ügyelve arra, hogy pH 7,8-nél átmenetileg se legyen lúgosabb. Ehhez 6,4 n nátronlúgoldat használata esetén 15,0 ml szükséges. Az ily módon előállított, pH 7,8 körüli értéket mutató és hidegen tartott 6-ammopenicillánsavas nátriumsó-oldatot 30—45 perc alatt 22,15 g 5-metil-3-fenil-izoxazol-4-karbon-savklorid 200 ml ke-5 reskedelmi (legalább 99%-os) acetonban készített oldatához, erős keverés közben, hozzácsepegtetjük úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —5 C° körül legyen. Az oldatot 10 ml vízzel beöblítjük. Világos, borsárga olajos ki-10 válást tartalmazó elegy keletkezik, melynek pH-ja 2,5 körül van (Universal indikátor-papír). Ezt még 1 órán át 0 C°-on kevertetjük, majd 60 g konyhasót és 200 ml benzolt adva hozzá, a konyhasó zömének feloldásáig, 5—10 percig 15 folytatjuk a keverést. Az elegyről választótölcsérben a vizes réteget leválasztjuk, s ezt még 100, majd 50 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzol-acetonos oldatokat Seitz-szűrőlapon élesre szűrjük, majd vákuumban +10 20 C°-ot meg nem haladó, célszerűen 0 C° körüli hőmérsékleten kb. 170 g-ra bepároljuk. A kristályosodás rendszerint már a bepárlás közben megindul és ezen állapotban az elegy sűrű kristálykását képez. Ha ez nem következnék 25 be, kapargatással segítjük elő a kristályosodást. Célszerű azonban, amikor az aceton nagy részét ledesztilláltuk, az elegyet kristállyal beoltani és így folytatni a bepárlást. Az egyenletes tűkristályokat tartalmazó elegyhez 100 ml 30 absz. benzolt adunk, majd néhány órán át hűtőszekrényben tartjuk, ezután szívószűrőn leszűrve 3X50 ml benzollal, majd 3X50 ml petrloléterrel kimosva, vákuumexszikkátorban foszforpentoxid felett megszárítjuk. 35,8 g 35 6-(5-metil - 3-fenil - izoxazol - 4-karboniiIamido)-penicillánsavat nyerünk, mely 102—103 C°-on i'elhabzás közben bomlik; 50%-os vizes acetones oldatban fenolftalein indikátor alkalmazása mellett 1 g 22,75 ml n/10 nátriumhidroxid-40 oldatot fogyaszt; {«] °20 + 150—152°, 1%-os száraz acetonos oldatban mérve. A termék fél molekula kristálybenzolt tartalmaz, melyet 1 Hgmm nyomáson 24 órán át 60 C°-on tartva 45 sem ad le. A 24 órán át 60 C°-on tartott terméknek sem o. p.-ja, sem forgatása, sem titere nem változott. Jól oldódik az általában használt szerves oldószerekben, de benzolban, petroléterben gyakorlatilag oldhatatlan. Át-50 kristályosíthatjuk pl. úgy, hogy 1 sí. r. terméket 1 t. f. acetonban oldunk és ehhez 4—5-szörös térfogat absz. benzolt adunk. Ilyenkor ismét tű alakú kristályokban válik ki, amely bomlás közben 105--106 C°-on olvad, titere és 55 forgatása azonban nem változik. A kristályosításra használhatunk más oldószert is.. Az így előállított 6-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-karbonilamido)-peLiicillánsav ín vitro gramnegatív baktériumokra gyakorolt hatását soro-00 zat-hígításos módszerrel vizsgálva összehasonlítottuk a 6-(5-metil-3-fenil-izoxazol-4-karbonilamido)-penicillánsavas nátriumsó monohidrát hatásával. Az eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük. A legkisebb gátló koncent-65 rációt Mg/ml-ben tüntettük fel: 2
