151299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-ketonok előállítására

151299 sosságát a Hershberber és munkatársai (Proc. Soc. Exp. Bio! Med., 1953, 83, 175) által leírt kísérleti módszerrel vizsgáltuk, 4*0—50 g' testsiilyú, éppen elválasztott fiatal patkányokon; ezeket ivartalnítottuk és 7 napon át naponta kezeltük a vizsgálandó vegyülettel. A nyolcadik napon a patkányokat leöltük, a levator ani izmukat kivettük és lemértük; a súlynövekedés szolgált az anabolikus hatásosság mértékeként. Az adaghatás görbét egy-egy kísérletsíiózUi eredményei alapján számítottuk ki a legkisebb négyzetek módszere segítségével; a kapott görbét grafikusan ábrázoltuk és grafikus becslés alapján állapítottuk meg azt az adagnagyságot az egyes vegyületek esetében, amely az izomsúly megkétszereződésének eléréséhez szükséges. Ily módon meghatároztuk az egyes vegyületek viszonylagos hatásosságát az anabolikus vizsgálatok összehasonlító alapjául szolgáló tesztoszteron-propionáthoz viszonyítva; a viszonylagos hatásosság értékét az izomsúly megkétszereződéséhez szükséges tesztoszteronpropionát adagjának százszorosa, az ugyanilyen hatás eléréséhez szükséges vizsgált vegyület adagjával való elosztása útján kapott számérték mutatja. Az anabolikus hatásosság Hersh-5 berger módszerével történő meghatározásával egyidejűleg meghatároztuk az egyes anyagok androgen hatásosságát is a hasi proisztatamirigy növekedésének mérése alapján. A fentihez hasonló módon felvettük itt is az adagio hatás görbét és kiszámítottuk a tesztoszteronpropionáthoz viszonyított viszonylagos hatásosságot. Az így kapott anabolikus hatásossági és androgen hatásossági értékek alapján kiszámítottuk az anabolikus hatásnak az androgen 15 hatáshoz viszonyított arányát is. Ezen az alapon a különböző vizsgált anyagok, közöttük az ismert anabolikus hatású (+)-17alfa-etil-19-nor-tesztoszteron anabolikus 20 hatásosságát, androgen hatásosságát, valamint az anabolikus és androgen hatásosság arányát az alábbi táblázat mutatja: (-j-)-19-nor-tesztoszteron 17alfa-helyettesített-19-nor-tesztoszteronok: (+)-17alfa-etil (+)-18-homo-17alfa-metil (±)-17a]fa-etil-18-homo (+ )-18~homo-17alf a-n-propil (+)-17alfa~metil-18'-nor-13-n-propil (±)-17alfa-etü-18-nor-13-a-propil Anabolikus Androgen Arány hatásosság hatásosság 60 15 85 12 7 110 89 1 340 17 20 13 0,7 19 270 34 8 54 11 5 Az aktív (-f-)-enantiomérek anabolikus és 40 androgen hatása a racemátokban természetesen megfelelően magasabb. A 19-nor-tesztoszteron orálisan hatástalan, míg a táblázatban felsorolt többi vegyület orálisan hatásos; így pl. a (+)-17alfa-etil-18-homo-19-nor-tesztoszte- 45 ron orálisan 10%-át mutatja a parenterálisan mutatott hatásnak. Az anaboliás hatásosság mértéke és a kétféle hatásosság elkülönülése különösen a (+)-Í7alfa-etil - 18-homo - 19-nortesztoszteron esetében szembetűnő. Másrészről so a (+)-18-homo-17alfa-metil-vegyület figyelemreméltó androgen hatásosságot mutat. Az anabolikus és androgen hatásosság megállapítása során a gyakorlatban azt találjuk, 55 hogy az adag-hatás görbék az egyes anyagok esetében gyakran nem mutatnak párhuzamos lefolyást az összehasonlító alapul szolgáló vegyület görbjével (tesztoszteron-propionát); a hatásosság megállapítására alkalmazott fenti 60 módszer ezt a körülményt nem veszi figyelembe. Annak érdekében, hogy ezt a körülményt is figyelembe vegyük, az adag-hatás görbéket az alábbi módon elemeztük. Feltételeztük, hogy a) valamely vegyület mindazon 65 adagjai, amelyek afelett a pont felett helyezkednek el, ahol a levator ani adag-hatás görbe metszi az összehasonlító vegyület hatásszintjét, anabolikus hatásúak, míg b) mindazok az adagok, amelyek afelett a pont felett helyezkednek el, ahol a hasi prosztata-mirigy adag-hatás görbéje metszi az ellenőrző görbe szintjét, androgen hatásúak. Amikor tehát valamely adott görbe esetében a levator ani görbéjének metszéspontja kisebb adagnál van, mint a hasi prosztata-mirigy görbéjéé, a vegyület inkább anabolikus, mint androgen hatású; a hasi prosztata-mirigy görbéjének metszéspontjánál álló levator ani súly érték adja meg azt a maximális súlynövekedést, amely nem androgen hatású adagokkal elérhető. Ezeket a metszéspont-értékeket (VP = hasi prosztata-mirigy; LA = levator ani), a levator ani izom-súlyértékeket (W) a hasi prosztatamirigy görbéjének metszéspontjánál, valamint a myotroph potenciált (a levator ani izom-súly elérhető maximális %-os megnövekedése nemandrogén hatású adagokkal) az alábbi táblázatban foglaltuk össze: A