151296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinszármazékok előállítására
11 151296 iá -klór-fenoxi)-propilÍ-4^(2-hidroxi-etil)-piperidint kapunk, olajszerű termék (fp. 0 >2 Hg mm = = 185—195 C°) alakjában. E termék etanolos oldatban elkészített és ugyanebből az oldószerből átkristályosított fumarátja 127 C°-on olvadó fehér kristályos por. 26. példa: A 11. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, kiinduló anyagként azonban 18,5 g l-bróm-2-fenoxi-etán és 13,0 g 4-(l-metil-2-hidroxi-etil)-piperidm kerül felhasználásra. Vákuumdesztilláció után 17,9 g l-(2-fenoxi-etil)-4-(l-metil - 2-hidroxi-etil) - piperidint kapunk olajszerű termék (fp. „,2 Hg mm = 178—179 C°) alakjában. E termék metiletilketonos oldatban előállított és etilacetátból átkristályosíott maleátja 98 C°-on olvadó fehér kristályos por. A kiinduló anyagként felhasználásra kerülő 4-(l-metil - 2-hidroxi - etil) - piperidint a M. V. Rubtson és mtsai (Zs. Obscsej Him., 25, 2453, 1955; CA. 50, 9401c, 1956) módszere szerint előállított 4-(l-metil-2-hidroxi-etil)-piridin katalitikus hidrogénezése útján állíthatjuk elő. 27. példa: 22,0 g l-(2-fenoxi-etil)-4-hidroxi-piperidin és 35,9 g benzllbromid elegyét 100 ml acetonban 5 óra hoisszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Lehűlés után a levált csapadékot leszűrjük és összesen 75 ml acetonnal mossuk. Az így kapott nyers terméket 600 ml etanolböl átkristályosítjuk. 15,3 g l-benzil-l-(2-fenoxi-etil)-4--hidroxi-piperidinium-bromidot kapunk, amely 198 C°-on olvad. 57,7 g l-fenoxi-2-klör-propán és 67,0 g 4-hidroxi-piperidin elegyét 2 óra hosszat hevítjük 170—180 C° hőmérsékleten. Azután a még forró reakcióelegyet beleöntjük 50Ö ml víz és 600 ml éter elegyébe; az éteres réteget dekantálással elkülönítjük és összesen 710 ml n-sósavoldattal kimerítően extraháljuk. A vizes oldatot 110 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúggal meglúgosítjuk és az így felszabadított bázist éterrel extraháljuk. Az éteifes oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, az étert vízfürdőn elpárologtatjuk és a visszamaradt olajszerű terméket 0,4 mm Hg-oszlop nyomás alatt desztilláljuk. A desztillátumot ciklohexánból átkristályosítjuk;; ily módon 25,8 g 1-/2--feiioxi-l-metil-etü)-4-hidroxi-piperidmt kapunk, amely 53—54 C°-on olvad. 30. példa: 23,0 g l-bróm-2-(4-metánszulfonil-fenoxi)-etán és 16,7 g 4-hidroxi - piperidin elegyét 5 óra hosszat hevítjük 130—140 C° hőmérsékleten. Lehűlés után 80 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és a teljes oldódás elősegítése céljából" 60 C° hőmérsékleten tartjuk. Azután 45 g nátriumkloridot adunk az elegyhez és 360 ml etilacetát felhasználásával extraháljuk. A kapott szerves oldószeres oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, az etilacetátot csökken.tett (25 mm Hg-oszlop) nyomás alatt elűzzük, majd a kapott olajszerű maradékot 0,5 mm Hgoszlop nyomás alatt szárítjuk. Ily módon 23,5 g l-[2-(4-metánszulf onil - f enoxi)-etil] - 4-hidroxi-piperidint kapunk. E termék etilacetátos oldatban előállított és etanolból átkristályosított maleátja 161—162 C°-on olvadó fehér kristályos por. 31. példa: 10 g litiumalumíniumhidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, 40 perc alatt hozzáadjuk 25,0 g l-(2--fenoxi-propionil) - 4-hidroxi - piperidin 750 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejezte után az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd éjjelen át állni hagyjuk. Azután keverés közben 50 ml etilacetátot, majd 125 ml telített vizes Seignette-só (kálium-nátrium-tartarát) oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet leszűrjük és az oldhatatlan részt összesen 300 ml éterrel utánamoissuk. A szüredéket csökkentett (25 mm Hgoszlop) nyomás alatt szárazra bepároljuk. A visszamaradt olajszerű anyagot 250 ml éterben újból oldjuk és a kapott oldatot összesen 350 ml n~sósavoldattal kimerítően extraháljuk. A vizes-savas oldatot 40 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúggal meglúgosítjuk és az így felszabadított bázist összesen 500' ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriúmszulfáton szárítjuk, az étert vízfürdőn elpárologtatjuk és a kapott olajszerű maradékot 0,5 mm Hg-oszlop nyomás alatt desztilláljuk. Ily módon 18,0 l-(2--fenoxi-propil)-4-hidroxi-piperidint (fp. 0 .5 Hg mm = 123—128 C") kapunk. E termék etilacetát és etanol 2:1 arányú elegyében előállí-10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 28. példa: 40 18,5 g l-klór-2-metil-3-fenoxi-propán és 20,4-g 4-hidroxi-piperidin 200 ml xilollal készített oldatát 24 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Lehűlés után 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez; a különvált xilolos réteget de- 45 kan tálassal elkülönítjük, majd összesen 125 ml n-sósavoldattal kimerítően extraháljuk. A vizes oldatot 15 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúggal meglúgosítjuk és a felszabadított bázist összesen 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 50 vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, az étert vízfürdőn elpárologtatjuk és a kapott olajszerű maradékot 0,2 mm Hg-oszlop nyomás alatt desztilláljuk. Ily módon 16,0 g l-(3-fenoxi-2-metil-propil) - 4-hidroxi-piperidint 55 kapunk olajszerű termék (fp. 0 , 2 Hg mm — =142—150 C°) alakjában. E termék etanolos oldatban előállított fumarátja 138—139 C°-on olvadó fehér kristályos por. 60 29. példa: 6
