151214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a béta-kortikotropin 1-28 és 1-21 fragmentjének szintézisére

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1962. IX. 01. Közzététel napja: 1363. IX. 23. Megjelent: 1965. V. 01. (Rí—251) 151214 Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztály: C 07 c Decimal osztályozás: Feltalálók: dr, Bruckner Győző akadémikus, egy. tanár, Medzihradszky Kálmán adjunktus, Bajusz Sándor tudományos munkatárs, Kisfaludy Lajos vegyészmérnök, mindannyian Budapesten Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár, ^Budapest Eljárás a ^-kortikotropin 1—28 és 1—21 fragmentjének szintézisére A hipofízis adrenokortikotrop hormonja (ACTH), a ^-kortikotropin, oly hetero-polipeptid, melynek 39 tagszámú szekvenciáját 15-féle aminosav alkotja. Jellemző, hogy a molekula negyed részét kitevő bázisos lizin és arginin részek a szekvencia első felében, míg a hasonló arányban jelenlevő savanyú karakterű glutaminsav és aszparaginsav inkább a molekula második felében fordulnak elő. A legújabb kutatási eredmények szerint a ß^kortikotropin sokrétű biológiai hatása (kortikotrop, melanofor, adipokinetikus, stb. hatás) — bizonyos mértékig — a molekula különböző részeihez kapcsolható. A teljes kortikotrop hatás szempontjából az 1—28, 1—24, sőt az 1—23, illetőleg 1—20 szekvenciarész is elegendő [K. Hofmann és munkatársai JACS 83, 487 (1961); 84, 1054 <1962)]. Az eliőbb említett szekvenciarészek (1—28, 1—24) a természetes ACTH lebontási termékei, az utóbbiak (1,23, 1—20) szintetikus peptidek. A savanyú és bázisos aminosavrészek fenti eloszlása miatt nyilvánvaló, hogy a természetes ACTH tulajdonságaihoz legközelebb áll az 1—28 szekvencia-részt tartalmazó oktakozapeptid, mely amellett, hogy magábafoglalja valamennyi bázisos aminosavat, a természetes kortikotropin 6 savanyú karboxilcsoportja közül az 1—28 szekvenciára eső négyet is tartalmazza. A jelen találmány ennek a gyógyászati szempontból értékes, kortikotrop hatást mutató, szintetikusan eddig elő nem állított (I) képletű oktakozapeptidnek H-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Tyr-5 -Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Asp-Gly-Ala-Glu-OH (I) valamint az ugyancsak értékes kortikotrop hatást mutató, szintetikusan eddig szintén elő 10 nem állított (II) képletű heneikozapeptidnek H-Ser-Tyr-Ser-Met^Glu-His-Phe-Arg-Tyr-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-OH (II) az előállítása képezi, mely utóbbi a savanyú 15 aminosavak közül ugyancsak az egyiket, de valamennyi a kortikotrop hatás szempontjából jelentős bázisos aminosavat tartalmaz. A fenti (I) és (II) képletben, valamint a le-20 írás további képleteiben a peptideket felépítő aminosavakat a szokásos módon, nevük első három betűjével jelöltük, mimellett a nagy kezdőbetű az L-módosulatot jelenti. Az (I) képletű oktakozapeptid előállítása a 25 találmány értelmében oly módon történik, hogy az alábbi (III) képletű védett dodekapeptidet Z-Gly-Lys(tos)-Pro-Val-Gly-Ly9(tos)-Lys(tos)-Arg-Arg-Pro-Val-Lys(tos)-OH (III) önmagában ismert módon az alábbi (IV) kép-30 létű heptapeptidészterrel 151214