151120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroidok előállítására
151120 17 mérsékletet a reakció alatt ajánlatos alacsonyan tartani. —100 és +30 C° között jó eredményeket kaptunk, a legjobb eredményeket pedig —00 és +10 C° között értük el. Az ózonos kezelésnek alávetendő vegyület koncentrációja nincs szűk határokhoz kötve; ez lehet pl. 0,5 súlyszázalék és a telítettségi koncentráció között. Az ózonos oxidálásnál egy ózonid képződik, amelyből redukáló- vagy oxidálószerrel történő lehasítással a VII képletű keton képződik. Redukálószerként alkalmazhatunk pl. cinkport jégecetben vagy vasport kénsavban, továbbá alifás aldehideket, pl. formaldehidot, acetaldehidet, propionált, butanált vagy más cukortípuso aldehideket, pl. glukózt, pentózt. Ha az; R4 és R 2 egy 3-oxo-+4.6 vagy egy 3-oxo-+4.7-rendszer, az ózonid elbontását előnyösen gyenge redukálószerrel végezzük. Ebben az esetben számításba jönnek pl. a fent nevezett aldehidek. Ha az ózonidot oxidációs lebontás után alakítjuk át a VII képletű vegyületté, akkor alkalmazhatunk pl. hidrogénperoxidot vagy pedig a káliumpermanganát lúgos oldatát. A VI képletű vegyületnek krómtrioxidos oxidálása történhet lúgos, semleges vagy savanyú közegben. Lúgos közeget előállíthatunk pl. úgy, hogy a reakcióelegyhez hozzáadunk valamely szerves tercier nitrogénbázist, pl. piridint, kollidint, piperidint, kinolint, dimetil- vagy dietilanilint. Ha a reakciót savanyú közegben végezzük, akkor az előnyösen valamely rövidebb szénláncú alifás karbonsav, pl. ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, kapronsav, önantsav, kaprilsav, izovajsav jelenlétében történik. Alifás karbonsav helyett alkalmazhatunk azonban valamely szervetlen savat, elsősorban kénsavat is. H a VI képletű vegyület oxidációs lebontása kálium-, nátrium- vagy ammóniumdikromáttal történik, akkor kívánatos savanyú közeket alkalmazni. Ezt előnyösen úgy érhetjük el, hogy a reakcióközeghez hígított kénsavat adunk. A káliumpermanganátos oxidáció végezhető lúgos, semleges vagy savanyú közegben. A reakció körülményei ennél ugyanolyanok lehetnek, mint a krómtrioxidos oxidációnál. A re-k akció különösen alkalmazható azoknál a vegyületeknél, amelyekben a QV7 metilcsoport, a Qv// pedig aldehidcsoport vagy ez utóbbinak addíciós terméke (pl. HCN vagy biszulfit addíciós vegyület). Kiindulás vegyületként elsősorban azok jönnek tekintetbe, amelyeknél az Rj kettőskötésű oxigénatom, az R2 kettőskötés -a 4 és 5 szénatom között, a QVI metilcsoport, a Qv// pedig a IX képletnek megfelelő csoport. Előnyös, ha egy kiindulási vegyület 17-es szénatomján az esetleges X konfigurációt átalakítjuk XI konfigurációvá, amelyben a Qi egy —CN vagy —S03H csoportot jelent, mivel az X csoportban levő aldehidgyök egy szén— szén kettőskötéssel aránylag oxidációálló konjugált helyzetbe' kerül, ami viszont nem következik be ennek a szerkezetnek az addiciós 18 vegyület képződésével összefüggő lebontása esetén. Meg kell végül még említeni, hogy a találmány eme része alapján előállított vegyüle-5 tek érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ezenkívül alkalmazhatók új vegyületek, különösen VIII képletű vegyületek szintetikus előállítására. • A VI képletű vegyületek zíl7(20) kettőskötés 10 körüli cisz-transz-izomeriájuk következtében két izomer formában fordulhatnak elő. Az A-csoportba tartozó vegyületek előállítása 15 Az ebbe a csoportba tartozó vegyületek kétféleképpen állíthatók elő. Az első eljárás szerint a III képletnek megfelelő aldehidet brómmal reagáltatjuk. Ennél a reakciónál a a-hidrogénatom helyébe 20 (az aldehidcsoporttal szemben) bróm kerül miközben hidrogénbromid képződik. A képződött vegyületekből (Illa képlet) a hidrogénbromid eltávolítása által VI képletű kiinduló anyagokhoz jutunk, amelyek alkalmasak arra, hogy 25 a találmány szerinti eljárással a VII képletű vegyületekké alakítsuk át őket. A brómozást célszerű úgy elvégezni, hogy a III képlet szerinti valamely aldehidet alifás vagy aromás szénhidrogénben vagy egy halogénezett alifás 30 vagy aromás szénhidrogénben, pl. petroléterben, ligroinban, benzinben, benzolban, toluolban, mezitilénben, diklóretánban, kloroformba, széntetrakloridban, metilénkloridban, feloldunk, és ehhez az oldathoz hozzáadjuk az 35 imént felsorolt oldószerek egyikében feloldott brómot. Ajánlatos a brómvegyület képződését katalitikus úton meggyorsítani, amit azáltal érünk el, hogy a reakciókeveréket megvilágítjuk, pl. egy közönséges villanyégővel. Kívána-40 tos továbbá, hogy a reakciókeverék hidrogénbromid-akceptort tartalmazzon, hogy a reakció folyamán keletkező hidrogénbromidot lekösse. Ehhez alkalmazható pl. szuszpendált kalciumkarbonát vagy kalciumhidro'Xid. Adott esetben 45 számításba jönnek a piridin vagy pedig valamely más nitrogénbázis is; mivel azonban ezek a vegyületek brómmal reagálva olyan termékeket képezhetnek, amelyeknek maguknak is brómozó tulajdonságuk van, fennáll an-50 nak a lehetősége, hogy melléktermékek képződnek. A brómozás alkalmas hőmérséklete 0 és 50 C°, előnyösen 20 és 30 C° között van. A reakció ideje kb. 1—3 óra. Abból a célból, hogy 55 messzemenően elkerüljük a melléktermékek képződését, kívánatos a brómoldatot lassan adagolni, kívánatos továbbá, hogy a reakciókeverék ne tartalmazzon több brómot, mint amennyi szükséges a brómozott termék kép-60 ződéséhez. Ezenkívül azt tapasztaltuk, hogy az oxigén kizárása kedvezően befolyásolja a reakciót, és ezért ajánlatos a reakciót nitrogénatmoszférában végezni. Ha a szteroidváz A-gyűrűjében 3-oxo-/l4 -65 konfiguráció van jelen, különleges kerülőutak 9
