151092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefalosporin-származékok előállítására
9 151092 10 furánban oldunk és az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 2,1 g diciklohexil - karbodiimid 50 nú tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd ezt követően 2,72 g 7-amino-cefalosporánsav 10 ml vízzel készített oldatát, mely utóbbinak az oldása során minimális mennyiségű trietilamint is adtunk az oldás elősegítése céljából az oldathoz. A kapott elegyet éjjelen át keverjük, majd leszűrjük és a szüredéket vákuum alatt szárazra bepároljuk. A kapott bepárlási maradékhoz 100 ml vizet és 100 ml etilacetátot adunk, majd az elegy pH-értékét 10%-os sósav hozzáadásával 2-re beállítjuk. A levált kis mennyiségű szilárd anyagot kiszűrjük és kiselejtezzük. A folyadékfázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist etilacetáttal mossuk, majd kiselejtezzük. Az egyesített etilacetátos oldatot vizes n-káliumhidroxidoldattal 5,5 pH-értékre állítjuk be. A fázisokat különválasztjuk, a vizes fázist vákuum alatt szárazra bepároljuk. A kapott szilárd maradékot metanolban oldjuk, az oldatot izopropilálholollal hígítjuk és az eredeti metanolos oldat felénél kisebb térfogatra bepároljuk. A levált szilárd terméket leszűrjük és megszárítjuk. Ily módon 1,03 g 7-(l'-pirazol-acetamido)-cefalosporánsavat kapunk káliumsó alakjában, amelynek ibolyántúli abszorpciós színképe 260 millimikronnál <«== 77O0) mutat maximumot. 11. példa: 7-(l',2',4'-triazol-r-acetamido) - cefalosporánsav-káliumsót állítottunk elő 650 mg hozammal, a 10. példában leírthoz hasonló módon, 1,63 g 1,2,4-triazol-l-ecetsavból (Ainsworth és mtsai, J. Am. Chem. Soc, 77, 621—622 (1955)). A kapott termék ibolyántúli abszorpciós színképe 2257 millimikronnál (s = 5170) mutat maximumot, 12. példa: • 7-(2',4'-dimetiltiazol - 5'-acetamido) - cef alosporánsav-káliumsót állítottunk elő 310 mg hozammal, a 10. példában leírthoz hasonló módon, 1,71 g 2,4-dimetiltiazol-5-ecetsavból (Burger és mtsai, J. Org. Chem., 12, 342—350 (1947)). A kapott termék ibolyántúli abszorpciós színképe 257 millimikronnál (« = 5170) mutat maximumot. 13. példa: 7-(N'-metil-2'-pirril)-acetamido-cefalosporánsav 1,5 g diciklohexil-karbodiimid 25 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát hozzáadjuk 1,0 g l-metil-2-pirrol-ecetsav (előállítva a Nenitzescu és mtsai, Berichte, 64, 1927 (1931) által leírt módszerrel) 25 ml tetrahidrof uránnal készített oldatához. Az így kapott keverékhez egy olyan 7-amino - cef alosporánsav-oldatot adunk, amelyet 2,0 g 7-amino-cefalosporánsavból 10 ml víz és a pH-érték 7-re való beállításához elegendő mennyiségű trietilamin hozzáadásával állítottunk elő. Ezután az egész elegyet éjjelen át kevertetjük. 5 A reakcióelegyet másnap leszűrjük és a tetrahidrofuránt vákuum alatt ledesztilláljuk az elegyből. A visszamaradt vizes oldathoz 100 ml vizet és 100 ml etilacetátot adunk, az elegyet keverjük és pH-értékét n-sósavoldat hozzá-10 adásával 2,0-ra állítjuk be. Ezután az etilacetátos fázist különválasztjuk, majd ennek pH-értékét 50 ml víz és a szükséges mennyiségű vizes n-káliumhidroxid-oldat hozzáadása útján 6,5-re állítjuk be. A vizes fázist ezután külön-15 választjuk és vákuum alatt szárazra bepárol. juk. A kapott bepárlási maradékot metilalkohol és izopropilalkohol elegyével eJdörzsöljük. Az e művelet eredményeképpen kapott szilárd terméket szűréssel elválasztjuk és megszárítjuk. 20 Ily módon 650 mg hozammal kapjuk a 7-(N'-metil - 2'-pirril) - acetamido - cefalosporánsavat, káliumsó alakjában. Ennek a terméknek az ibolyántúli abszorpciós színképe 257 millimikronnál («— 7850) mutat maximumot. 25 14. példa: 7-i(N'-pirril-acetamido)-cefalosporánsav 2,2 g 7-amino-cefalosporánsavat, 1,0 g N-pir-30 rol-ecetsavat [ezt az anyagot a Clemo és mtsai (J. Chem. Soc, 1931, 49) által leírt módszerrel állítottuk elő] és 1,7 g diciklohexil-karbodiimidet tetrahidrofurános közegben reagáltattunk egymással, lényegileg a 13. példában leírthoz 35 hasonló módon. A kapott etilacetátos kivonat bepárlási maradékát 20 ml etanolban oldottuk és ehhez az oldathoz 0,5 g káliumacetát 10 ml etanollal készített oldatát adtuk. Az ennek során kapott csapadékot elkülönítettük és 40 megszárítottuk. Ily módon 300 mg hozammal kaptuk a 7-(N'-pirril - acetamido)-cefalosporánsavat, káliumsó alakjában, amelynek ibolyántúli abszorpciós színképe 258 millimikronnál (£ = 7670) mutat maximumot. 45 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletnek megfelelő antibiotikus hatású cef alosporin-szárma-50 zékok előállítására — e képletben R1 önmagában véve egy hidroxil-, egy 1—8 szénatomos aciloxi- vagy egy tercier amino-csoportot jelenthet; R2 hidroxil-csoportot jelent abban az esetben, ha R1 is hidroxil-csoport, valamint abban 55 az esetben is, ha R1 1—8 szénatomos aciloxicsoport, ezzel szemben R2 az —O - oxigénatomot jelenti abban az esetben, ha R1 tereiéi amino-csoport; R1 és R 2 együtt egy —O— oxigénatomot is képviselhetnek; n = 0 vagy 1; 60 R3 valamely 1—8 szénatomos alkilénláncot, R 4 pedig egy oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatornot ill. atomokat tartalmazó heteromcnociklusos gyököt képvisel — azzal jellemezve, hogy a) valamely, a C-cefalosporin biciklusos 65 gyűrűrendszerét tartalmazó és a (II), (III) és §
