151028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-aminocefalosporánsavak előállítására

3 151028 4 vizsgálata céljából. E célra szükséges volt oly eljárásra, amellyel az említett eefalosporinmolekulamaghoz juthatunk; eddig azonban nem állt oly eljárás rendelkezésre, amelynek segítségével nyomoknál nagyobb mennyiségekben lehetett volna ezt a molekulamag-vegyületet előállítani. A jelen találmány értelmében oly módon járunk el, hogy egy C-cefalosporin-vegyületet, amely a 7-helyzetben a jellemző 5-amino-N'-adipamil-csoportot tartalmazza, oly kezelésnek vetünk alá, amelynek hatására lépésenként vagy egy műveletben 1. az 5'-amino-N'-adipamil-csoport egy az 5'-szénatomon elektronhiányos központot tartalmazó közbenső termékké alakul át, 2. ezt a közbenső terméket az 5'-helyzetben, az oldalláncbeli amido-oxigénatomon keresztül történő gyűrűzárásnak vetjük alá, amelynek eredményeképpen valószínűleg a megfelelő imino-lakton keletkezik és 3. a ciklusos lakton-csoportot lehasítjuk az imino-nitrogén atomról, amelyhez az kapcsolódva volt, amikor is a megfelelő 7-aminocefalosporánsavat kapjuk végtermékként. A 7-aminocefalosporánsav és alább felsorolt származékai hasznos közbenső termékekként szolgálhatnak antibiotikus hatással rendelkező további származékok előállítása során. Az ilyen származékok könnyen előállíthatók a 7-aminocsoport önmagukban jól ismert és az alábbiakban példákkal is szemléltetett módszerekkel történő acilezése útján. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli alakja értelmében a C-cefalosporint valamely, a reakció szempontjából közömbös poláros szerves oldószerben {vagyis a C-cefalosporin valamely olyan oldószerében, amely az eljárás adott körülményei között nem lép nemkívánatos reakcióba a C-cefalosporinnal vagy az eljárásban szereplő egyéb anyagokkal, közbenső- ül. végtermékekkel) szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót nitrozilkloriddal vagy egyéb nitrozálószerrel kezeljük, oly menynyiségben alkalmazva az említett szert, amenynyi elegendő arra, hogy lényagileg az összes jelenlevő 5'-aminocsoportok reakcióba lépjenek. A reakció befejezte után az esetleg még jelenlevő reagálatlan nitrozálószert kívánt esetben elbonthatjuk vagy eltávolíthatjuk. A reakcióelegyet azután híg vizes alkáli segítségével kb. 2,5—5 pH-értékre állítjuk, ami azt a célt szolgálja, hogy a feltételezett imino-kötést felhasítsuk és így a 7-aminocefalosporánsav belső sójának képződésére adjunk lehetőséget; ez a só azután kikristályosodik a reakcióelegyből. A kapott terméket a kristályosítási elegyből elválasztjuk, mossuk és megszárítjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli alakja esetében a C-cefalosporint valamely erre alkalmas oldószerben oldjuk, az oldatot N-brómszukcinimiddel vagy más oly anyaggal reagáltatjuk, amely pozitív halogénatom bevitelére képes; ezt a szert is oly menynyiségben alkalmazzuk, amennyi elegendő arra, hogy lényegileg az összes jelenlevő 5'-aminocsoportok reakcióba lépjenek. A kapott elsődleges reakcióterméket azután az 5'-helyzetfaen az oldalláncbeli amido-oxigénatornon keresztül történő gyűrűzárás előidézésére alkalmas k.ö-5 rülményeknek vetjük alá, amikor is feltételezhetően a megfelelő imino-lakton képződik, a?. a ciklusos lakton azután hidrolitikusan könynyen lehasítható az immo-mtrcgénatomróL amelyhez kapcsolódva volt, és így a kívánt 7-aminocefalosporánsavhoz jutunk. A találmány szerinti eljárás egy további kiviteli alakja esetében a C-cefalosporint egy erre alkalmas oldószerben oldjuk, az oldatot benzoldiazoniumklorid vagy más aril-diazoniumsó oly mennyiségével reagáltatjuk, amennyi elegendő ahhoz, hogy lényegileg az összes jelenlevő 5'-amino-esoporlok reakcióba lépjenek. E reakció során az ö'-arnino-csoport feltételezhetően egy oly lineáris triazin-származékká alakul át; amely 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleteken könynyen felhasad, elektron-hiányos központot hagyva vissza az ö'-helyzetben. Az így kapott módosított adipamil-esoport azután a megfelelő imino-laktonná ciklizálődik, a lakton-csoport pedig hidrolitosan lehasad az imino-nitrogénatomról, amelyhez kötődve volt és a kívánt 7-aminocefalosporánsavhoz, mint végtermékhez jutunk. A találmány szerinti eljárás egyik különlegesebb kiviteli alakja esetében a C-cefalosporint 98%-os vizes hangyasavban oldjuk, kb. 30 súly% koncentrációjú oldatot készítve. Az oldatot azután keverjük és jégfürdőben kb. 10 C° hőmérsékletre hűtjük, majd a C-cefalosporinra számítva kb. 2:1 mólarányban nitrozilkloridot adunk hozzá; a nitrozilklorid hozzáadása vizes 93%-os hangyasavval készített 10 súly%-os oldat alakjában történik, ezt az oldatot adagokban, kb. 1 perc alatt adjuk hozzá. A hőmérsékletet eközben 50 C° alatt tartjuk és a keverést a hozzáadás befejezte után is még kb. 5 percig folytatjuk. A reakeióelegyet azután csökkentett nyomás alatt, szobahőmérsékleten bepároljuk, a hangyasav túlnyomó részének eltávolítása céljából. A visszamaradt anyagot kb. 5 tf. vízzel keverjük, a kapott oldatot kb. 3,5—4 pH-értékre állítjuk be híg vizes nátriumhidroxiioldat segítségével, amikor is a 7-aminocefalosporánsav a vízben legkevésbé oldódó iker-ionos alakban leválik. A kapott terméket leszűrjük, vizes acetonnal mossuk és megszárítjuk. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagaként felhasználásra kerülő C-cefalosporin-vegyület akár nyers, akár tisztított állapotban, akár szabad sav, akár ennek valamely sója alakjában alkalmazható; az alkalmazásra kerülő só megválasztása a reakoióközegben való oldhatóság figyelembevételével történhet. Alkalmas sók erre pl. a nátrium-, kálium-, litium- és egyéb fémsók. Az ammóniumsók és helyettesített ammóniumsók ugyancsak felhasználhatók, az ilyen sók példáiként az ammónium-, monometilammónium-, dimetilammónium-, dietilammónium-, diizopropilammónium-, trimetilammó-20 25 30 35 40 45 50 55 60 2