151005. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás xantinszármazékok előállítására
151Ö05 A xantinszintézisekkel igen behatóan foglalkoztak: egyrészt új származékokat kívántak előállítani, másrészt az évi sok ezer tonna nagyságrendben termelt koffein, teofillin és teobromin előállítását kívánták megjavítani. Feltételezhető volt tehát, hogy a minden új szintézis lehetőséget kimerítették már. Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy az elöljáróban ismertetett szerkezetű vegyületeket lényegesen rövidebb és egyszerűbb úton is előállíthatjuk, ha a megfelelően szubsztituált, a csatolt rajz 2. ábrája szerinti 4-amino-5-nitrozo-uracileket vízlehasítás mellett xantinszármazékokká ciklizáljuk. A képletben Rí, R2 és R3 jelentése a fentiekkel megegyező. A reakció lefolyása a csatolt rajz 3. ábráján közölt egyenlettel szemléltethető. A reakciót úgy száraz hevítéssel, mint oldószerekben végzett hevítéssel is foganatosíthatjuk. A száraz hevítés hőmérséklete a vegyülettől függően változik. Általában 50—20'0 C° közötti hőmérsékletekre van szükség. Oldatban történő átalakításkor például a következő oldószerek felelnek meg: dimetilformamid, benzol, toluol, xilol, és alkoholok, például etanol, propanol, butanol. Az oldatban történő átalakítás könnyű és egyszerűen kivitelezhető; technológiailag a nitrozovegyületek átkristályosítására hasonlít, azonban xantinvegyületek keletkeznek. Itt világosan kitűnik az eddigi xantinszintézisekkel szembeni egyszerűsödés. Az átalakulás végpontja a reakciótermék teljes elszíntelenedésén jól felismerhető; a bevitt nitrozovegyületek ugyanis színesek, a végtermék viszont színtelen. A reakció időtartama a választott reakció hőmérséklettől függ; emelkedő hőmérséklettel erősen lerövidül, úgyhogy csak néhány másodperces vagy perces hevítésre van szükség. Minthogy a végtermékek tovább már nem alakulnak át, a túl hosszú reakció időtartam nem hat hátrányosan. A reakció minden egyéb szintetizáló eljárástól alapvetően különbözik; a nitrozovegyülettől a xantin-ig csak egy reakciólépésre van szükség, míg a Traube-féle szintézisnél ehhez három lépés kellett; redukálás, acilezés és gyűrű zárás. A kindulási termékek ismert módszerekkel egyszerű módon és kényelmesen előállíthatók: 1. Az 1- és/vagy 3-helyzetben esetleg megfelelően szubsztituált 4-klór-uracilek és a megfelelő, alábbi szerkezetű aminek reakciójával: H2 N —CH 2 —R 3 ahol R3 jelentése a fenti (W. Pf leiderer és K. H. Schündehütte, A. 612. Ü58. [1958]), majd ezt követő nitrozálással. A szükséges 4-klóruracilek könnyen hozzáférhetőek és egy részük egyetlen reakciólépéssel előállítható [G. Strauss, A. 638. 205, (1961.)]. 2. Az 1- és/vagy 3-helyzetben esetleg megfelelőképpen szubsztituált 4-aminouracilek a 10 15 20 ZO 40 45 50 55 60 65 megfelelő amin-hidrokloridokkal átaminezhetők. [C. w. Whitehead — és J. J. Traverso, J. Am. Chem. Soc. 82. 3971 {I960)]. Az aminhidrokloridok általános képlete: H2 N — CH 2 — R 3 • HCl Ataminezés után nitrozálunk. A nitrozálásokat a szokványos módszerekkel, a^ nitrozovegyületek tulajdonságaitól függően, például vízben nátriumnitrittel vagy alkoholban amilnitrittel végezhetjük. A találmány szerinti xantinvegyületeket előállító gyűrűzárás feltétele, hogy a 4-aminocsoporthoz képest alfa-helyzetben metil-, illetőleg metiléncsoport legyen jelen. A találmány szerinti eljárás egy különleges foganatosítási módja szerint a 4-aminocsoporthoz képest alfa-helyzetben álló metiléncsoportot más, az R3 maradékban még jelenlevő csoportokkal aktiváljuk. Ilyen esetekben az aktiválás erősségétől függően a xantinvegyületeket eredményező gyűrűzáródás már a nitrozálás folyamán, azaz szobahőmérsékleten, vagy még ennél is alacsonyabb hőmérsékleten bekövetkezik, így például az l,3-dimetil-uracilil-4--aminosavas etilészter nitrozolásánál először ibolyaszíneződés következik be; a nitrozálás folyamán a szín egyre világosabbá válik, végül fehér 8-karbetoxi-teofillin válik le. Ugyanez figyelhető meg az l,3-dimetil-4-benzilaminouracil nitrozálásánál is, ahol azonnal a 8-fenilteofillin keletkezik. A találmánynak ez a különleges foganatosítási módja tehát annyit jelent, hogy a megfelelően szubsztituált, a csatolt rajz 4. ábrája szerinti szerkezetű 4-aminouracilből kiindulva, egyetlen reakciólépésben megkaphatjuk a bevezetőben leírt szerkezetű xantinszármazékot. A képletben R\, R2 és R3 jelentése a fenti. Emellett egyes vegyületeknél még a találmány szerinti eljárásnak egy változata is megfigyelhető. Például 1,3-dimetil- 4-i-butilaminouracil nitrozálásánál vörös és majdnem fehér kristályok keverékét kapjuk. Itt is már a nitrozálőoldatban bekövetkezett a részleges vízlehasadás xantinképződés közben. Amennyiben a nitrozálást alkoholos közegben végeztük, az átalakulás xantinszármazékká a nitrozálóoldat melegítésével és bepárlásával (esetleg vákuumban) könnyen teljessé tehető. Ügy is eljárhatunk azonban, hogy az 5-nitrozoszármazékból és a kívánt xantinszármazékból álló elegyet elkülönítjük, majd szárazon hevítjük, vagy pedig szerves oldószerben melegítve fejezzük be az átalakítást xantinvegyületté. A találmány szerinti eljárás ezt a változatot is magábanfoglalja. A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítási módja, szerint, az 1- és/vagy 3--helyzetben esetleg megfelelően szubsztituált 4-amino-uracileket először nitrozáljuk és az így kapott 4-amino-5-nitrozo-uracileket a C. W. Whitehead és J. J. Traverco, J. A. Chem. Soc. 82. 3971 (1960) által leírt munkamódszerrel át-2
