150988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-aza-tiaxantén új származékainak előállítására

'} 150.988 Az :(I) általános képletnek megfelelő új 1-aza-tiaxantén-származékok tisztítása adott 'esetben fizikai módszerek '(mint desztilláciő, kristályosítás vagy kromatográfia) vagy pedig kémiai eljárások, {mint sőképzés, majd a sók kristályosítása és alkalikus közegben történő elbontása) alkalmazásával történhet. Ez utóbb említett, eljárások esetében az alkalmazásra kerülő só anionja nem játszik lényeges szerepet, csupán az szükséges, hogy a só jól definiált és könnyen kristályosítható vegyület legyen. A találmány szerinti eljárással nyert új vegyületek savakkal képezett addíciós sókká és kvaternér ammóniumsókká is átalakíthatók. A savakkal képezett addíciós sókat az új vegyületeknek a megfelelő savakkal, erre alkalmas oldószerekben lefolytatott reagáltatása útján nyerhetjük. Szerves oldószerként e célra pl. alkoholok, éterek, ketonok vagy klórozott oldószerek, szervetlen oldószerként pedig előnyösen víz alkalmazható. A képződött só az oldatból —• adott esetben annak bepárlása után — leválik és szűrés vagy dekantálás útján különíthető el. A kvaternér amimóniumsók az új vegyül eteknek a megfelelő észterekkel való reagáltatása útján nyerhetők; ezt a reakciót esetleg valamely szerves oldószer jelenlétében, közönséges hőmérsékleten vagy a reakció meggyorsítása érdekében enyhe melegítés mellett folytathatjuk le. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek; e vegyületek különösen jó antihisztamin-hatást és soazmolitikus hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati alkalmazása akár szabad bázis, akár savaikkal képezett addíciós só vagy kvaternér ammóniumső alakjában történhet; az utóbb említett alakok esetében a gyógyászati szempontból elfogadható, tehát az alkalmazandó adagokban nem toxikus sók jöhetnek tekintetbe. A gyógyászatilag elfogadható addíciós sók példáiként ásványi savakkal képezett sók, mint hidrokloridok, szulfátok, nitrátok vagy foszfátok, vagy pedig szerves savakkal képezett sók, mint acetátok, propionátok, szukcinátofc, benzoátok, fumarátok, maleátok, teofilíin-acetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-bisz-béta-oxinaftoátok, vagy pedig az említett savak helyettesített származékaival képezett sók kerülhetnek alkalmazásra. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható kvaternér ammóniumsók példáiként szervetlen vagy szerves savakkal képezett származékok, mint a klór-, torom- és jódmetilátok, -etilátok, -allilátok és -benzilátok, metil- és etilszulfátok, benzolszulfonátok és ezek helyettesített származékai említhetők. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 0,9 g l-aza-lO-hidroxi-lO-p'-dimetilamino-propilj-tiaxantén, 2,9 ml 57%-o-s jódhidrogénsav, 2,9 ml jégecet és 0,4 g vörös foszfor elegyét keverés közben 3 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt. A kapott sötétvörös színű oldatot azután 15 óra hosszat állni hagyjuk, majd a foszfor feleslegét szűréssel eltávolítjuk és a szűredéket enyhe vákuum' alatt eredeti térfogatának felére pároljuk be. A. kapott tömény oldathoz 20 ml vizet adunk, majd 25 ml benzol jelenlétében 5 ml 10 n nátriumhidroxid-oldattal rneglúgosítjuk. A kapott szerves oldószeres oldatot dekantálással elkülönítjük, a vizes fázist pedig 25 ml benzollal extraháljuk. A fenti módon kapott benzolos kivonatokat egyesítjük, szűrjük, majd 2,5 g nátriumhiposzulfit 50 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá a jód eltávolítása céljából. Ezután <a benzolos oldatot vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, leszűrjük és vákuum alatt szárazra pároljuk be. 0,617 g olajszerű maradékot 'kapunk, ezt 98 ml ciklohexán és 2 ml benzol elegyében oldjuk, a kapott oldatot pedig egy 18,5 g kromatográfiai alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon vezetjük keresztül. Az oszlopot ciklohexán és benzol 98 : 2 arányú elegyével eluáljuk, majd az oldószereket elpárologtatjuk, Ily módon 0,296 g l-aza-10H(3'-dimetilamino-propil)-tiaxantént kapunk sárga színű olaj alakjában. A fenti termék aoetonos oldatban előállított és etanolból átkristályosított oxalátja 189 C°-on olvad. A fentiek során ki indulóanyagként felhasználásra kerülő l-aza-10-hidroxi-10-!(3'-dimetilaniino-propil)-tiaxantén előállítása az alábbi módon történik. 13,5 ml vízmentes tetrahidrofuránba beadagolunk egymás után 6 g magnéziumforgácsot és 3,3 ml vízmentes étert, majd száraz nitrogénáramban történő keverés közben 0,33 g higany(H)-kloridot. A kapott elegyhez azután hozzáadunk egy jódkristályt és 3 ml etilbromidot, maj I.V2 óra alatt, miközben az elegy hőmérsékletét 45 C° alatt tartjuk, 124 ml oly oldatot, amely 25,8 g 1-dimetilamino-3-klór-propánt tartalmaz vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet azután még 2 óra hosszat keverjük; majd leszűrjük és beleöntjük 9,7 g l-aza-10-oxo-tiaxantén 230 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába. A hőmérséklet eközben 50 C°-ig emelkedik és ibolyaszínű oldat képződik. Az elegyet 2 óra hosszat 50 C° hőmérsékleten tartjuk, majd 15 óra alatt lehűlni hagyjuk. Ezután keverés közben hozzáadjuk 16,4 g ammőniumklorid 250 ml desztillált vízzel készített és 0 C° körüli hőmérsékletre lehűtött oldatát. A kapott oldatot dekantálással elkülönítjük és a vizes réteget 4X300 ml éterrel mossuk. A szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk. Az oldószereket ezután elpárologtatjuk; a kapott 15 g olajszerű maradékot 750 ml ciklohexánban oldjuk és az oldatot egy 310 g kromatográfiai alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon vezetjük keresztül. Az oszlopot ciklohexánnal, majd benzol és ciklohexán 1 : 9 arányú elegyével eluáljuk és az oldószereket elpárologtatjuk. Ily módon 9,4 g l-aza-10-hidroxi-10!(3'-dime:tilamino-propil)-tiaxantént kapunk sárga színű olaj alakjában. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 1-aza-10-oxo-tiaxantén ,(op. 2.30—232 C°) 2-karboxi-3--feniltio-piridinből állítható elő S. Krüger és F. G. Mann módszere szerint, vo. J. Chem. Söc. 1954, 3906.