150964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidinvegyületek előállítására
2 150.964 RO-CH2 .-CN+ROH ^^^L NH2 / ,RO-^CH2 —C "NH2 + A fenti kondenzálást célszerűen az in situ valamely sóból képződött alkoxi-aeetamidin-bázisból kiindulva hajthatjuk végre. Ekkor a vegyület hidrohalogenidjét bázisokkal, mint vizes alkáliákkal, különösen alkálialkoholáttal, mint Na- vagy K-metiláttal, -etiláttal vagy -izopropiláttal szabad bázissá alakítjuk. A bázist előnyösen az ekvivalensnél valamivel kisebb mennyiségben alkohol feleslegébe adjuk. A bázis felszabadulása után kapott lúgos oldatot a szubsztituált propionitrillel való kondenzálás elősegítése végett magasabb hőmérsékleten, kb. SO C°-tól a visszafolyatás hőmérsékletéig hevítjük, amikor célszerűen mindkét reakciókomponens moláris mennyiségeit reagáltatjuk. A reakcióelegy feldolgozása ismert módon mehet végbe. A reakcióelegyből kiindulási anyagok, valamint a melléktermékek könnyen eltávolíthatók, ha a reakcióelegyet meleg, vizes alkáliákkal kezeljük és a kívánt kondenzálási terméket valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint pl. metilénkloriddal extraháljuk. A további tisztítás desztillálással és eceteszter/petroléterben végzett átkristályosítással stb. hajtható végre. Az így előállított pirimidin-vegyületeket vagy közvetlenül használhatjuk a kondenzáláshoz, vagy előbb szelektív klorolízis, adott esetben ezt követő hidrogenolízis, hidrolízis vagy alkoholízis útján, megfelelő kiindulási anyaggá alakítjuk át. A pirimidin-komponens reakcióját a heterociklusos vegyülettel előnyösen közömbös poláros oldószerben, mint acetonitrilben, nitrometánban és különösen dimetilformamidban hajtjuk végre. Ha a reakciókomponensek közül egy vagy mindkettő folyékony, feleslegessé válik az oldószer hozzáadása. Ez esetben a reakciót a folyékony komponens feleslegének jelenlétében hajthatjuk végre. Célszerűen magasabb, kb. 20—120 C° hőmérsékletet alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás egy foganatosítási módja értelmében, kiindulási anyagként a II képlet szerinti oly vegyületet használunk, melyben X] és X2 alkoxi-csoport. A választott reakciófeltételeknek megfelelően, ez X] vagy X2 csoportok közül az egyik vagy mindkettő reagálhat a heterociklusos vegyülettel. Enyhébb reakciófeltételek mellett és kb. moláris mennyiségek használata esetén, előnyösen 5-helyzetű szubsztitúció következik be. Ha két szubsztituenst kívánunk bevinni 5- és 2-helyzetbe, célszerűen legalább kétszeres mennyiségű heterociklusos kondenzáló komponenst használunk sója alakjában, és a reakciót előnyösen a keletkező alkilhalogenid és víz eltávolítása végett, vákuumban, 100 C° feletti hőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány további, előnyös foganatosítási módja a 2,5-dialkoximetil - 4-amino - pirimidinbői szelektív halogenölízissel kapható 2-alkoximetil-NH2 + A' RO—CH2 —C \ +NH3 OR A' -4-amino - 5-halogénmetil - pirimidinbői adódik, amely lehetővé teszi, hogy a szelektív kondenzálást 5-helyzetben hajtsuk végre. Egy további heterociklusos vegyülettel végzett reakció segítségével a kevéssé reakcióképes 2-helyzetű alkoximetilcsoportot is reakcióra bírhatjuk, ami által lehetőség nyílik arra, hogy a 2- és 5-helyzetben nem azonosan szubsztituált terméket szintetizáljunk. A szelektív halogenolízis termékét a találmány szerinti eljárás egy további foganatosítási módja értelmében hidrogenolízises kezelésnek vetjük alá, amikor is az 5-helyzetű halogénmetil-csoport metilcsoporttá alakul át. A heterociklusos vegyülettel végzett kondenzálás során a kapcsolódás 2-helyzetben jön létre. Ha a szelektív halogenolízis termékét hidrogenolitikusan kezeljük, a 2-helyzetben kondenzálásra képes pirimidint kapunk, amely 5-helyzetben hidroximetil-csoportot hordoz. Ha a szelektív halogenolízis termékét alkoholízisnek vetjük alá, 2-helyzetben kondenzálásra képes pirímidinhez jutunk, amely 5-helyzetben a felhasznált alkohol természetétől függően, rövid- vagy hcsszúláncú alkil-maradékot hordozó alkoxi-csoportot tartalmaz. Ha a heterociklusos kondenzáló komponensként választott vegyület 2 N-atomot tartalmazó ciklusból vezethető le, ezt a II vegyület 2 móljával hozhatjuk reakcióba. így pl. piperazin és 2-metoximetil-4-amino - 5-klórmetil-pirimidm-hidrohalogenid használata esetén az l,4-bis~{2'-metoximetil-4'-amnio-pirimidil-5'-metil)-piperazin-hidrohalogenidhez jutunk. A kapott bázisok szervetlen és szerves savakkal savaddiciós sókat, pl. halogenideket, szulfátokat vagy citrátokat adnak. E sókat más sókká is átalakíthatjuk. Az átalakítást ismert módon, pl. ioncseréléssel hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással kapott új pirimidi n-vegyületek vízben jól oldódnak és hatásosaknak mutatkoznak a kokcidiózissal, ez igen elterjedt baromfibetegséggel szemben, amely betegjég súlyos bélfertőzés alakjában lép fel és gyakran halálos kimenetelű. E betegség különféle, az Eimeria-fajhoz tartozó, pl. az Eimeria tenella protozoái által okozott fertőzés következménye. E betegség leküzdése a baromfitenyésztők és tojástermelők számára egyaránt igen jelentős. Az új pirimidin-vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók a kokcidiózis megelőzéséra, enyhítésére és gyógyítására és a szárnyasoknak, pl. tyúkoknak és pulykáknak közömbös hordozókkal együttesen a közönséges takarmányba vagy az ivóvízzel profilaktikus vagy terapeutikus hatású mennyiségekben adagolhatok. Az új pirimidin-vegyületek ezenfelül a baromfira a növekedést elősegítő hatást mutatnak és ezért ilyenekként is felhasználhatók.
