150934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új streptomicin származékokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
2 150.934 mutatkozott pl. a glutamilszármazék esetében 30:—©0 mg/kg-os kezdeti napi dózis adagolása (nátriumsó, 5 kristályvízzel). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. Megjegyezzük, hogy a kiindulási anyagok előállítása ismert módszerekkel történik (pl. Darrach and Polglase J. Federation Proc. 18, [1959] 303). Példák: 1. 28,25 g N[{3~oxi-4-karboxi)-fenil]-DL-y-gIutaminsav-amidot (DL-y-glutamil-PAS) szobahőmérsékleten 85 ml 5%-os NaOH-ban feloldunk, majd az oldatot 150 ml alkoholba csurgatjuk. A termék nátriumsója ekkor kicsapódik; szűrjük, alkohollal fedjük, majd szárítjuk. A termék 29,6 g DL-y-glutamil-PAS-nátriumsó. 5 g fenti módon készült terméket és 10,57 g streptomicinszulfátot 25 ml vízben feloldunk, az oldathoz 6,75 g báriumhidroxid 120 ml vízben készült oldatát adjuk keverés közben. A kivált báriumszulfátot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 30 ml-re bepárcljuk. Az oldathoz 0,5 g nátriumbórhidridet adagolunk, majd 24 órás szobahőmérsékleten való keverés után 700 ml alkoholhoz adjuk az oldatot. A kicsapódott terméket szűrjük és szárítjuk. 11,38 g streptomicil-DL-y-glutamil-PAS nátriumsót nyerünk. [«] D = —50 (vízben, c = 2%). Analízis: C% = 40,8, elméleti: 41,2. H% == 6,5, 6,5: N% = 13,3, 13,1. Hamu: 2,89%. Víztartalom: 9,2%. A termék ferriklorid- és Sakaguchi-reakciója pozitív. Egereken akut toxicitásra vizsgálva a fenti vegyületnél perorális adagolásnál elhullás nem volt. A toxicitás szubkután adagolva DL50 = 1 g/kg. A krónikus toxicitást vizsgálva perorális adagolásnál elhullás nern volt. Szövettanilag sem az akut, sem a krónikus képben nem tapasztalható eltérés. Az in vitro vizsgálatokat H37IV Mycobacterium törzsön végezve 0,5 y/ml koncentrációnál teljes gátlást mutat a vegyület. H37IV Mycotub. rezistens törzseken vizsgálva az INHrez törzsre 0,5 y/ml-nél, a Str.rez törzsre l'O y/ml-nél és a PASri!2 törzsre 0,5 y/ml-nél fejt ki teljes gátlást. (Az alkalmazott INHrÉ , 2 törzs rezisztencia foka 50 y/ml, a PASre2 törzsé 50 y/ml és Str rí > z törzsé pedig 160 000 y/ml.) H37RV érzékeny patogén tbctörzzsel fertőzött egereken vizsgálva a hatásos adag ED 50 = 14 mg/kg. 2. 3,96 g DL-y-glutamil-PAS-t 10 ml vízben szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 10,57 g streptomicin-szulfát 10 ml vízben készült oldatát. A keveréket 4n nátriumhidroxid oldattal pH = 9-re lúgosítjuk, miáltal a szilárd anyag teljesen feloldódik. A reakcióelegyet 24 órán át állni hagyjuk, majd 6,75 g báriumhidroxid 120 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. A kivált báriumszulfát csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet kb. 30 ml-re bepároljuk. Ezután az oldathoz 0,5 g nátriumbórhidridet adunk és 1 napi állás után 700 ml alkoholba folyatjuk. A kivált terméket szűrjük és szárítjuk. 12 g streptomicil-DL-y-glutamil-PAS nátriumot nyerünk. N% = 12,8. A ferriklorid és Sakaguchi-reakció pozitív. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új streptomicin - származékot tartalmazó gyógyszerek előállítására, amelyre jellemző, hogy l-es képletű vegyületeket állítunk elő (mely képletben R jelentése egyenes, vagy elágazó alifás lánc, mely kívánt esetben — COOH — csoporttal és/vagy fenil csoporttal szubsztituált lehet) oly módon, hogy [ (| 0 k A « V «H ~ C «. H . jfg 2 képletű vegyületeket streptomicinnel ill. annak valamely sójával reagáltatjuk, egyidejű vagy a kondenzációs reakciót követő redukcióval (mely képletben R1 jelentése hidrogén- vagy alkilgyök és R jelentése a fent megadott), majd az így nyert terméket kívánt esetben sójává alakítjuk, ill. a szabad amfoter vegyületet sójából felszabadítjuk és/vagy a gyógyászatban önmagában ismert módszerekkel közvetlenül felhasználható termékké készítjük ki, kívánt esetben adalékanyagok hozzáadása után. 2. Az 1. igénypontban ismertetett eljárás foganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy olyan vegyületeket állítunk elő, amelyekben R jelentése 1—6 szénatomszámú alkilgyök, mely kívánt esetben COOH- és/vagy fenil-csoporttal helyettesített. 3. Az 1—2. igénypontban ismertetett eljárás fcganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a streptomicin és p-amino-szalicilsav glutaminsav, alanin-, glicin-, aszparagin-, lizin-, fenil-alanin-, ill. -arginin származékát állítjuk elő. 4. Az 1—3. igénypontban ismertetett eljárás foganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a II képletű vegyületeket az optikailag aktív vagy inaktív aminosav-származékokból készítjük. 5. Az 1—4. igénypontokban ismertetett eljárás foganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a II képletű vegyületeket alkáli sójuk alakjában alkalmazzuk. 6. Az 1—5. igénypontokban ismertetett eljárás foganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy DL-y-glutamil-PAS nátriumot reagáltatunk streptomicín-szulfáttal.
