150894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3, 5-dimetoxi-4-alkoxi-benzoesavak farmakológiailag hatásos bázisos észtereinek előállítására
2 150.894 gas forráspontja miatt alkalmas közeg az alkilezés elvégzésére. Az I összetételű bázisos észterek előállításának kivitelezése, a fenti 3,5-diro.etoxi-4-alkoxi-benzoesavakból az észterek előállítására használatos, önmagukban véve ismert módszerekkel történhet. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a 3,5-dimetoxi-4-alkoxibenzoesavat a bázisos alkohollal melegítjük, esetleg megfelelő katalizátor jelenlétében, esetleg a műveletet a képződő víz eltávolítása céljából azeotróp desztilláció közben hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy savat, vagy annak sóit R'2N • (CH2)i> • X összetételű bázisos alkil-halogenidekkel (X = halogén), vagy ezek sóival hozzuk reakcióba. Igen előnyös eljárás szerint a 3,5-dimetoxi-4-alkoxi-benzcesavak reakcióképes származékait, pl. halogenidjeit hozzuk reakcióba az R'2N-(CH)„-OH összetételű alkohollal, vagy ezek sóival. Az így nyert bázisos észterek nem toxikus savakkal képzett, vízben oldódó sói előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban parenterális adagolásra. A vegyületek spazmolitikus hatását in vitro nyúlbélen vizsgáltuk Magnus módszere szerint. Muszkulotróp stimulálóként bárium-kloridot használtunk, és az 50%-os görcsoldó hatást határoztuk meg. A vegyületek i. v. és perorális toxicitását egereken határoztuk meg. E két érték hányadosa ismert módon a vegyületek perorális felfelszívódására enged következtetni. Az 50%-os halálos dózisok (LD50) számítása Litchfield— Wilcoxon probitos módszerével történt. Néhány vegyület toxikusságát, perorális felszívódását, továbbá spazmolitikus hatékonyságát az alábbi táblázat szemlélteti. A megadott adatok a vegyületek bázistartalmára vonatkoznak. Papaverin HCl 3,5~dimetoxi-4 -n-butoxi-benzoesav-di etilamino-etilészter 3.5-dimetoxi-4-n-butoxi-benzoesav--(N-pirrolidino)-etilészter 3,5-dimet,oxi-4-primér-iz'ob'Uitioxi-ben:zoesavdietil-amino-etiléiszter 3,5-dimetoxi-4-primér^izobu!toxi-benz.oesav- (N-ipirrolidimo) -etilészter 3,5-dimetoxi-4-n-amiloxi-ibenzoesav-dietilamino-etilészter 3; 5-dimetoxi-4-!n-amiloxi-beinE.oesav-(N-pirrolidina)-etilészter E táblázatból megfigyelhető, hogy a feltüntetett vegyületek spazmolitikus aktivitása jelentékenyen meghaladja a papaverine! (3,85—5,55 relatív aktivitás), és egyes vegyületek per orális felszívódása is kielégítő. Ebben a tekintetben a legkedvezőbbnek a 3,5-diinetoxi-4-butoxi-benzoesav-(N-pirrolidinoJ-etilészter és a 3,5-dimetoxi-4-primér-izi»butoxi-benzoesav-(N-pi<rrolidino) - etilészter mutatkozik. Eljárásunk részleteit az alábbi példák szemléltetik. Példák: 1. 3,5~Dimetoxi-4-n-propoxi-henzoesav. 6,95 g nátriumot feloldunk 300 ml n-butaniolban, az oldathoz hozzáadunk 53 g 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-ibenzo.esav-metilésztert és 30 ml n-propilJ bromidoít, és 15 órán át keverés közben forraljuk. Lehűlés után nuccsoljuk, az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 250 ml éterben feloldjuk, kirázzuk 250 ml ín-nátroinlűggal, és az éteres oldatot vákuumban ismét bepakoljuk. A maradékot, mely a 3,5~dim9toxi-4-n-propoxi-<benzoesav nyers metilésztere, feloldjuk 460 ml méta-1 görcsoldó dózis (E.D5 „ v /ml) Relatív hatékonyság Papaverin = LD50 i. v. mg/kg LD50 per os mg/kg LDooper os LÜ50 i. v. 10.0 1.0 29.0 440.0 15.2 2.2 4.55 13.5 800.0 59.0 2.5 4.0 21.0 280.0 13.4 2.2 4.55 16.0 370.0 23.1 2.6 3.85 25.2 324.0 12.9 1.8 5.55 18.1 900.0 50.0 2.0 5.0 19.8 1215.0 61.2 mólban, hozzáadunk 29 ml 43,8%-os kálilúgot, 1,5 óra forralással hidrolizáljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 250 ml vízben oldjuk, és tömény sósavval megsavanyítjuk. 43,95 g 3,5-dimetoxi-4-n-propoxi~benzoesavat kapunk. Kristályosítható benzin és etilacetát elegyéből, o. p. 124—126 C°. 2. 3,5-dimetoxi~4-n-propoxi-benzoesav-dietil-amino-eiüészter. 12 g 3,5-dimetoxi-4-m-propoxi-beinzoesav, 12 ml száraz benzol és 12 ml tionilklorid elegyét a gázfejlődés megszűntéig forraljuk, majd az oldószer és a tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradék 13,1 g nyers savklorid, mely petroléterből kristályosítható, o. p. 32—33 C°. 13 g nyers savkloridot feloldunk 60 ml száraz kloroformban, és az oldathoz keverés és jéghűtés közben bozzácsepegtetjük 5,85 g dietil-aminoetanol és 5 mi száraz kloroform elegyét, majd 8 óra hosszat forraljuk. Vákuumban bepárolj.uk, és a desztillációs maradékot 48 ml aeetomból átkristályosítjuk. Hozam: 14,9 g észterfoázis4iidroklorid," o, p. 147—149 C°.
