150894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3, 5-dimetoxi-4-alkoxi-benzoesavak farmakológiailag hatásos bázisos észtereinek előállítására
Megjelent: 1964. június 1. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •Of"* SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.894 SZÁM Nemzetközi osztály: C 07 c3 GO—856 ALAPSZÁM Magyar osztály: 12 q 14—31 SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás 3,5-dimetoxi-4-alkoxi-benzoesavak farmakológiailag hatásos bázisos észtereinek előállítására Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Dr. Vargha László (26%), dr. Kasztreiner Endre (26%). dr. Borsy József (26%), dr. Dumbovich Boris (10%), dr. Sólyom Antal (12%), A bejelentés napja: 1962. május 11, Ismeretes, hogy a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav bizonyos bázisos észterei vérnyomáscsökkentő és nyugtató hatásúak [F. M. Miller, M. S. Weinberg: Abstracts of Papers of 130th Meeting of Amer. Chem. Soc, Atlantic City 1956, p. 11., A Lasslo, W. D. Jordan: J. Org. Chem. 21, 805 (1956)., B. V. Rama Sastry, A. Lasslo: J. Org. Chem. 23, 1577 (1958)., Z. J. Vej delek, V. Trcka: Chem. Listy, 52, 1622 (1958)]. Azt találtuk, hogy ha az említett észterek savrészében a 4-helyzetű metil-csoportot hosszabb szénláncú alkil-csoportokkal helyettesítjük, akkor olyan bázisos észterekhez jutunk, amelyeknek erős simaizom-görcsoldó hatásuk van, de emellett helyi érzéstelenítő és vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás olyan 3,5-dimetoxi-4-alkoxi-benzoesavak bázisos észtereinek előállítására, melyek szerkezetét az I általános képlet szemlélteti. HO 0CH3 2 A 2 OGH. 3 . (i) E képletben R 2—5 szénatomot tartalmazó egyenes, vagy elágazó szénláncú, telített, vagy telítetlen alkil-csoportot, vagy annak valamely bázikus nitrogéntartalmú származékát (pl. dimetil-, dietilamino), R' 1—3 szénatomot tartalmazó egyenes, vagy elágazó szénláncú telített alkíl-csoportot jelent, továbbá NR'2 lehet valamely heterociklikus gyűrű, pl. piperidin, pirrolidin, morfolin, metilmorfolin stb., és n = 2, vagy 3. A találmány szerinti vegyületek előállítása általában oly módon történik, hogy előbb 3,5-dimetoxi-benzoesavat (szirmgasav) R alkil-csoporttal alkilezünk, majd az így nyert 3,5-dimetoxi-4-alkoxi-benzoesavat az R'2 N-(CH 2 )n-OH bázikus alkohol észtereivé alakítjuk át. Az így nyert 3,5-dimetoxi-4-alkoxi-benzoesavak, valamint bázisos észtereik eddig ismeretlen vegyületek voltak. A közbenső termékül szolgáló 4-alkoxi-3,5-dimetoxi-benzoesavak előállításának kivitelezése többféle módon történhet. Eljárhatunk úgy, hogy magát a 3,5-dimetoxi~4-hidroxi-benzoesavat alkalikus közegben a megfelelő alkil-halogeniddel, vagy dialkil-szulfáttal reagáltatjuk. Ilyenkor egyidejűleg, vagy előzőleg a karboxil észtereződik és a 4-alkoxi-3,5-dimetoxibenzoesav megfelelő alkilésztere keletkezik. Célszerűbb azonban olyan módon eljárni, hogy nem közvetlenül a 3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzoesavat, hanem - annak valamely egyszerű (pl. metil-, etil- vagy butil-) észterét alkilezzük a kívánt alkil-halogeniddel, vagy dialkil-szulfáttal, majd az észter-csoportot hidrolízissel megbontjuk. Az utóbbi eljárás különösen előnyös kivitelezési módja abban áll, hogy a 3,5-dimetoxí-4-hidroxibenzoesavat butilalkohollal észterezzük, és a képződött észtert annak izolálása nélkül butanolos közegben alkilezzük. A butanol alkalmazása kétféle előnnyel jár: egyrészt azeotrópos desztillációiával az észterezés folyamán képződő vizet folyamatosan eltávolíthatjuk, másrészt a butanol ma-
