150862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin-származékok előállítására

2 150.862 talis vagy parenterális beadásra alkalmas formában készíthetők el. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák ismertetik közelebbről: megjegyzendő azonban, hogy*a példák csupán a találmány szemléltetését, ill. a törzsszabadalom példáinak kiegészítését célozzák, a találmány köre tehát egyáltalán nincs ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 216 g bisz-l,4-{4'-amino-pentil)-piperazm, 333 g 4,7-diklór-kinolin, 1210 g kristályos fenol és 3,4 g ammóniumklorid elegyét keverés közben 4 óra hosszat hevítjük 180 C° hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióslegyet beleöntjük 10 liter 2 n nátriumhidroxid-oldatba. Az elegyet 3,5 liter kloroform hozzáadásával keverjük, majd nyugodni hagyjuk. A különvált kloroformos réteget dekantáljuk, 4 liter vízzel mossuk, majd 5 liter n-sósavoldattal kevertetjük. A sósavas oldatot különválasztjuk, 50 g aktívszénnel kezeljük, leszűrjük és 5 liter n-nátri um hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Gyantaszerű termék válik ki. Ezt a gyantaszerű terméket 5,5 liter toluollal forralva extraháljuk. A toluolos oldatból a jelenlevő kis mennyiségű vizet azeotropos desztillációval elkülönítjük, majd a forró toluolos oldatot aktívszénnel kezeljük, leszűrjük és kristályosodni hagyjuk. A fentemlített gyantaszerű termék extrakcióját még két ízben megismételjük, ugyanilyen mennyiségű oldószerrel. Az egyes extrakciók útján kapott oldatokból nyert kristályos termékeket egyesítjük és 7,2 liter acetonnitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 75,1 g bisz-l,4-[4'-{7''-klór-kmolil-4'>amino-peniiIlpiperazint kapunk, amely 160—162 C°-on olvad. Ezt a terméket az alábbi módon alakíthatjuk át hidrátos alakba: 48,9 g 180—162 C° olvadáspontú terméket feloldunk 840 ml 0,5 n sósavoldatban, majd ehhez az oldathoz 420 ml n-nátriumhidroxidoldatot adunk. A leváló terméket elkülönítjük, mossuk, majd 0,2 mm Hg-oszlop nyomás alatt 20 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 49 g hidrátos terméket kapunk, amely 125 C° körüli hőmérsékleten olvad (ez a termék 46,9 g vízmentes anyagnak felel meg). Ezt a hidrátos terméket ismét visszaalakíthatjuk a 160—162 C°-on olvadó vízmentes kristályos termékké oly módon, hogy az anyag toluolos oldatát azeotropos desztillálás útján víztelenítjük és a kinyert terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. 2. példa: 169 g 4-(5'-klór-pentil-2')--amino - 7-klór-kinolin, 196 g 4-(5'-piperazino-pentil-2')-amino-7-klór~kinolin, 88,5 g nátriumjodid (tiszta, vízmentes) és 1600 ml metiletilketon elegyét 80 C° hőmérsékleten hevítjük keverés közben. Az elegyet 8 óra hoszszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot lehűlni hagyjuk, majd felvesszük 1400 ml desztillált víz, 70 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg és 2 liter kloroform elegyével. Az elegyet kevertetjük, majd szétválni hagyjuk és dekantáljuk. A kloroformos réteget elkülönítjük, 1 liter desztillált vízzel mossuk, majd 1500 ml 3,5%-os .sósavoldattal kevertetjük. Ismét dekantálunk, a sósavas oldatot 500 ml 1,33 fajsúlyú nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, majd az ennek hatására kivált bázist 1500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük, majd vákuum alatt szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 3500 ml toluollal forraljuk. Az oldószer egy részét a jelenlevő kis mennyiségű víz azeotropos eltávolítása céljából ledesztilláljuk, majd a forró toluolos oldatot aktívszén hozzáadásával leszűrjük és kristályosodni hagyjuk. A kapott terméket 3200 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 88 g bisz-1,4--i[4'-(7':

-klór-kinolil-4")-amino-pentil]-piperazint kapunk, amely 160—162 C°-on olvad. E bázis maleátja, etán ólból kristályosítva, 125—130 C° körüli hőmérsékleten olvad. 3. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, de 70 g bisz-l,4^(4'-amino-pentil)-2,5-dimetil-piperazin, 95 g 4,7-diklór-kinolin, 350 g kristályos fenol és 1 g ammóniumklorid elegyéből kiindulva. Ily módon 15,2 g bisz-l,4-[4'-(7"-klór-kinclil-4")-amino-pentil]-2,5-dimeLÍl-piperazint kapunk, amely 187 C°-on olvad. 4. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, de 43 g bisz-l,4-(3'-amino-butil)-piperazin, 71 g 4,7-diklór-kinolin, 260 g kristályos fenol és 1 g ammóniumklorid elegyéből kiindulva. Ily módon 11,8 g bisz- 1,4- [3' -(7"-klór~kinoliI - 4")amino-butilj-piperazint kapunk, amely 268 C°-on olvad. 5. példa: 50 g bisz-l,4-(3'-amino-propil)-piperazin, 99 g 4,7-diklór-kinolin, 360 g kristályos fenol és 1 g ammóniumklorid elegyét 4 óra hosszat hevítjük keverés közben, 175 C° hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet beleöntjük 4,2 liter 13%-os nátriumhidroxid-oldatba. A felszabadult bázis kikristályosodik. Ily módon 111 g terméket kapunk, amely 238—240 C°-on olvad. Tisztítása a következő módon történhet: 35 g nyers terméket feloldunk 400 ml dimetilformamidban, 100 C° körüli hőmérsékletre történő hevítés közben. A lehűlés során 261 g bisz-l,4-[3'-{7"-klór-kinolil-4")amino-propilj-piperazin válik ki; op. 240—242 C°. 6. példa: 25,6 g bisz-l,4-(4'-amino-pentil)-piperazin, 99 g 4,7-diklór-kinolin és 1 ml 1,19 fajsúlyú sósav elegyét 4 óra hosszat hevítjük, keverés közben, 150 C° hőmérsékleten. Lehűlés után az elegyhez 300 ml kloroformot és 200 ml 3,5%-os sósavoldatot adunk. Az elegyet keverjük, majd szétválni hagyjuk. A sósavas réteget dekantálással elkülönítjük és 80 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúggal meglúgosítjuk. Az így felszabadított bázist 400 ml kloro-