150855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroidok előállítására
150.855 17 például metanol, etanol, propánol vagy tercier butilalkohol lehet. , Előnyösen ezt a reakciót is vízmentes körülmények között, oldószerben végezzük. Alkalmas oldószerek pl. a rövidebb szénláacú alifás alkoholok, mint metanol, etanol, propanol vagy tercier butanol. A reakcióhőmérséklet előnyösen 10 C° és a reakcióelegy forráspontja között legyen. Az ebben a fejezetben leírt reakciókat célszerűen azokkal a Ti képi et ű vegyületekkel végezzük, amelyekben Rj—Rs és Rn az ebben a fejezetben megadott jelentésűek, Rio egy hidrogénatom vagy egy, adott esetben észterezett vagy éterezett, hidroxilcsoport és Rg a következő csoportok egyike; —eH(CH3 )--Cf , — CO—CH3, —CO—CH20-acil, metil-, etinil-, etilidén-, etilvagy -CO—CH2OH. Különösen azok a Ti képletű vegyületek alkalmas kiindulási anyagok, amelyekben Rí, Rg, Re, R7, Rs és Rn hidrogénatomok, R2 egyszerű vagy kettőskötés a 4-helyzetben vagy kettőskötések a 4- és 6-, vagy 4- és 7-helyzetekben. RQ és E10 ebben az esetben is az előző bekezdésben megadott jelentésűek. Az ebben a fejezetben a XXV, illetőleg" XXVI képletű vegyületek előállítására leírt eljárásokat a 14a. és 14b. példákban világítjuk meg. A találmány szerint előállított biológiailag aktív vegyületeket a szokásos módon dolgozhatjuk fel gyógyszerkészítményekké. Ha a vegyületek orálisan hatásosak, akkor szokásos módon tablettákká vagy drazsékká dolgozhatók fel. Például olyan 200 mg-os tablettákat állítunk elő, amelyek 1—10 mg hatóanyagot és valamilyen hordozóanyagot, például laktőzt vagy keményítőt, és csúsztatóanyagot, például talkumot és/vagy magnézium sztearátot, és adott esetben színező- és ízesítőanyagokat tartalmaznak. Injekció-oldatok előállítására a hatásos vegyületeket vízben lehet oldani vagy diszpergáini, adott esetben puffer, oldódást elősegítő anyag vagy diszpergálószer hozzáadásával. Példák: la. példa: Nagyon alapos keverés közben feloldottunk 125 g-/! 4, 7 ' 22 -lumisztatrien - 3-ont (I képlet +10 C°-on 2,2 liter vízmentes propanolban; a propanolt előzőleg száraz hidrogénkloriddal telítettük. Miután még egy fél óra hosszat lassan hidrogénkloridot vezettünk át az oldaton, lehetőleg gyorsan keverés közben kiöntöttük egy szilárd nátriumhidrogénkarbonátból és telített nátriumhidrogénkarbonát oldatból álló keverékbe, amelyet 4 kg nátriumhidrogénkarbonátnak 8 liter vízben való elkeverésével kaptunk. Rövid állás után a sárgás izopropanol-réteget leválasztottuk, és a sós réteget kétszer 1 liter petroléterrel extraháltuk. Az összegyűjtött réteget azután nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel (3-szor) mostuk, majd nátriumszulfáton szárítottuk, és szűrés után szárazra pároltuk. Az ultraibolya abszorpciós színkép 287 m/x-nél maximumot mutat, amikor is 1% E =-- 582 (tiszta anyag tartalom kb. 85%). 1 cm A kapott maradékot 250 ml forrásban levő petrolélerben (40—60 C°) oldottuk, néhány óra hoszszat —5 C-cn és végül éjszakán át —25 C°-on kristályosítottuk, A szűrés 80,5 g /|4 , 6 « 22 -lumisztatrién-,3-ont (II képlet) szolgáltatott 99—100,5 C° olvadásponttal kitermelés 64%). Az anyag egy részéi analízis céljára még néhányszor petroléterbő! átkristályosítottuk; ennek során az olvadáspont 101—102 C°-ra emelkedett. r ,250 [a] D = 26 200. Talált értékek: -632° (CHCI3); E(*.= 287 m/x) = C 85.87%, H 10,65%, C 85,83%, H 10,77%. Számított értékek: C28 H 4 20-ra: C 85,22%, H 10,73%. Az infravörös színképben a 964 cm""1 sávon kívül, amely oldalláncú transz-etilén kötésre mutat, még három jellemző sávot találtunk 1586, 1622 és 1661 cm'^-nél. 1b. példa: 3,0 g zí\6 > 22 -lumÍ3ztatrién-3-on (II képlet) 300 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát alapos keverés közben 450 ml folyékony ammóniához adtuk. Az oldat első részének hozzáadásakor a folyadék kikristályosodott, de több oldat hozzáadása után újból feloldódott. Ezután erőteljes keverés közben óvatosan 420 mg lítiumnak 100 ml ammóniában való oldatát csepegtettük hozzá, rníg spontán elszíneződés többé nem mutatkozott. 90 ml vízmentes etanol hozzácsepegtetése után még 30' percig kevertük, vízzel hígítottuk' és a redukálóterméket dietiléterben felvettük. Az éteres kivonatokat vízzel alaposan kimostuk, nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és szárazra pároltuk; ennek során világossárga gyantát kaptunk. " 1% E 1 c ^ (lmax 242 m/x) = 196 A gyantát 100 ml forrásban levő etanolban oldottuk, és 6 ml 2n NaOH hozzáadása után öt percig főztük, majd gyorsan lehűtöttük. Vízzel való hígítással, dietiléterben való felvétellel, az éteres rétegek vízzel való mosásával, bepárlásával, szűrésével és szárazra párlásával végül világosbarna teljesen szilárd maradékot kaptunk; Ei°Ím < X 'TM* 242 m ti = 42 ° Ezt az anyagot 25 ml tiszta benzolban 30 g AI2O3-on {III) kromatograiáltuk, és ugyanezzel az oldószerrel eluáltuk (összesen 75 ml), aminek során az oszlop felső részén sötétbarna gyűrű maradt vissza. A száraz eluátumot 45 ml metanolból -f-5 C°-on átkristályosítottuk, majd a terméket 20 ml —24 C°-os metanollal mostuk. 2,43 g 1,5—2 cm hosszú világosbarna tűkristályt kaptunk, olvadáspont 122—124 C°. 500 mg anyagot 3 mi acetonból —5 C°-on kétszer átkristályosítottunk; végül 313 mg /i4 , 22 -
