150834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek előállítására
8 150.834 (N y —Z) — D—Dab — OH-t oldunk, majd 0 C°-ori 4.3 diciklohexilkarbodiiniidet adunk hozzá. A kép-ződött diciklohexilkarbamidet 24 óra elteltével lenuccsoljuk és a szűrletet 1 liter 0,1 n sósavban oldott 20 g nátriumklorid hozzáadásával kicsapjuk. Lenuccsoljuk és nátriumklorid hozzáadásával DMF-ben 0,1 n ammóniával újra kicsapjuk, vákuumban 70 C°-on megszárítjuk és metanolban átkristályosítjuk, amikor is N'1 — Z—(NT — Z)— D—Dab—.(NT —Z) — D — Dab—(NT —Palm)—L— Dab—OCH3-at kapunk, olvadáspont 178—180 C°. Na _Z-^(NT — Z)—D— Dab—(NT —Z)—D— Dab-<NT —Palm)—L—Dab—NHNH2 14 g Na —Z—(N T _Z)—D—Dab—<NT _Z)—D— Dab—(NT —Palm) — L — Dab — OCH3-at 100 ml DMF-ben és 14 ml 100%-os hidrazinhidrátban melegítés közben feloldunk és 24 óra hosszat 20 Cü -on állni hagyjuk. Ezután 200 ml alkohollal eldörzsöljük, lenuccsoljuk, alkohollal mossuk és megszárítjuk. Na — Z—(N T _Z) — D — Dab— (NT —Z)D—Dab—(NT —Palm)—L—Dab—NHNH2-t kapunk, olvadáspont 222—224 C°. H—D—Dab—D—Dab—(NT —Palm)—' L—Dab—NHNH2 • 3HBr 10 g Na —Z—(NT —Z) — D — Dab—(NT —Z)— D—Dab—(NT —Palm)—L—Dab—NHNH2-t 75 ml 3'3%-os brómhidrogén/jégecettel leöntünk és 2 óra hosszat nedvesség kizárásával rázunk. A szuszpenziót 300 ml abszolút éterrel elegyítjük, az anyalúgot clekantáljuk és a maradékot többször friss abszolút éterrel mossuk. A H—D—Dab—D—Dab— (N T —Palm)—! Dab— NHNH2 • 3HBr-t metanol/ /éterben újra kicsapjuk, ekkor forgatóképessége [a]D° = —7,8° (c== 1, vízben). 10. példa: Na — f ormil—(NT —Z) — L — Dab —(N T — Z)— D—Dab—<NT _Palm)—L—Dab—OCH3 9,1 g Na —formil—(NT — Z)—L— Dab—(NT -g-Z) —D— Dab— NHNH2-t 100 ml jégecetben, 50 ml vízben, l'OO ml eceteszterben és 12,7 ml 3 n sósavban 0 C°-on, erős kavarás közben feloldunk. —10 C°-on, kavarás közben 1,32 g nátriumnitrit 15 ml vízzel készített oldatát lassan hozzácsepegíetjük, 15 perc elteltével 0 C°-on eceteszterrel extraháljuk, vízzel és 1 n nátriumhidrogénkarbonáttal mosunk és az oldatot 0 C°-on nátriumszulfáton megszárítjuk. Ehhez az azidoldathoz 11 g H—(NT —Z) —D-«Dab—(NT —Palm)—L— Dab—OCH3 65 ml DMF-fel készített oldatát adjuk, 20 óra hosszat 0 C°-on és 6 óra hosszat 20 C°-on állni hagyjuk, vákuumban 45 C°-on besűrítjük és 400 ml éterrel kicsapjuk. Az Na -formil—(NT _Z)—L—Dab—<NT —Z) — D —Dab— (NT —Z)—D—Dab—(Ny —Palm)—L—Dab—OCH3-at lenuccsoljuk, éterrel mossuk és vákuumban 60 C°-on megszárítjuk; olvadáspont 222—224 C°. N a —formil—(N T —Z) — L — Dab - - (NT —Z) — D—Dab—(N y — Z)—D—Daib—(N* — Palm) — L— Dab— NHNH2 11 g Ns —formil—(NT — Z)—L— Dab—(NT —Z) —D—Dab—(NT —Z)—D—Dab— (NT __Palm)—L— Dab—OCH3-t 9-0' ml DMF-ben és 11 ml 100%-os hidrazinhidrátban melegítés közben oldunk. 20 óra elteltével 200 ml vízzel elegyítjük, lenuccsoljuk, vízzel mossuk és vákuumban 30 C°-on megszárítjuk. Na —formil—(NT —Z)—L— Dab—(NT —Z>— D—Dab—(NT —Z) — D — Dab—(NT — Palm)—L— Dab—NHNH2-t kapunk, olvadáspont 240—242 C". H—L—Dab—D—Dab—D—Dab—(NT —Palm)-, L—Dab—NHNH2 • 4HBr 8 g Na —formil—(NT —Z)—L— Dab—(NT—Z) —D—Dab—(N T —Z)—D—Dab—(N T._palm)—L— Dab—NHNH2-re 80 ml 33%-os brómhidrogén/jégecetet öntünk és 2 óra hosszat nedvesség kizárásával rázzuk. A szuszpenziót 300 ml abszolút éterrel kicsapjuk és az anyalúgot lenuccsoljuk. A maradékot többször friss éterrel kezeljük, ezután 80 ml vízzel felvesszük, a jelenlevő étermaradékokat evakuálással eltávolítjuk és 2 óra hosszat 20 C°-on állni hagyjuk. A vizes oldatot liofilizáljuk és a maradékot metanol/éterben kicsapjuk. Metanolban oldjuk, piridinnel pH 7-re semlegesítjük és az oldatot alkohollal kicsapjuk. A termieket szárítás után 50 ml vízben oldjuk és liofilizáljuk. A tetrahidrobromid színtelen por alakjában képződik, olvadáspont 245—250 C° (bomlás közben). 11. példa: N«—(10-undecenoil)—L—Lys—L—Lys— OC2 H 5 -2HCl 28 g H-(N£ -ftaloil)—L—Lys—OC 2 H 5 -HCl-t 150 ml DMF-ben enyhe melegítés közben oldunk, lehűlés után 12 ml trietilamint adunk hozzá és a trietilaminhidrokloridról leszívatjuk. A szűrlethez 35 g Na -(10-undecenoil)—(N* -ftaloil)—L—Lys— OH-t adunk és enyhe melegítés közben feloldjuk. Ezután 0 5 C°-ra lehűtjük és 17,5 g diciklohexilkarbodiiniidet 80 ml DMF-ben hozzáadunk, hűtőszekrénybe állítjuk. 24 óra elteltével karbamid -ról leszívatjuk, jeges vízzel kicsapjuk, a védett dipeptidet eceteszterben feloldjuk, 1 n bikarbonáttal, 0,1 n HCl-lel és vízzel mossuk. Bepárlás után etanol/vízben átkristályosítjuk. A kapott Na -(10-undecenoil)-(N E -ftaloil) —L — Lys —(N* -ftaloil)—L—Lys—OC2 H 5 130—132 C°-on olvad; [a]o' = —7,4° (c = 2,54, etanolban). A védőcsoportok lehasítása céljából a leírt dipeptid 7,3 g-ját liOO ml etanolban és 3 ml vízben, 1 g hidrazinhidrát hozzáadásával, visszafolyatás mellett 1 óra hosszat hevítjük. Közönséges hőmérsékleten való állás után 2 ml konc. HCl-t adunk hozzá, jól megrázzuk és a képződött ftalilhidrazidról leszívatjuk. Az etanolos anyalúg torn ényítése és szűrése útján, további ftalilhidrazid különíthető el. A szűrlet töményítése után a szabad Ne -(10-undecenoil) — L — Lys — L — Lys — OC2 H5-2HCl acetonnal és petroléterrel kicsapható.
