150738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heptapeptid előállítására
4 150.733 Etilalkoholból átkrisfáiyosifva op. 142—143°. [K]D4= —30,9° (c= 1; etanol) • R/! = 0,89; R/2 = 0,93; R/ 3 == 0,96; C2 2H 3i OaN 3 (465,50) Számított: N 9,0; OC2H5 19,4 Talált: 9,3 20,5 5. példa: Gl i c: i 1-L-alanil-T. .-glut am i nsavdi et ilész terklórhidrit (E5—7) A 4. példában leírt védett iripeptidésztsrből 7,9 g-ot oldunk 240 ml absz. etanolban és hozzáadunk 2,1 ml tömény sósavat. 4 g csontszenes palládiumot 1O0 ml absz. etanolban előhidrogénezünk és a dekarbobenzoxilezést a 3. példában leírt módon végezzük el. így 4,9 g (9'0%) szabad tripeptidészterklórhidrátot nyerünk, melyet etanor-éter eiegyéből kristályosítunk, op. 174—176°; {?.} p/ = = —41,4° (c= 1; etanol); R/2 = 9,67: Rg 3 = =•- 0,62; Ci4 H 2 60 G N 3 Cl (367,82) Számított: C 45,7; H 7,1; N 11,4; Cl 9,7; OC2H5 24,5; Talált: 46,0 7,4 11,1 9,4 24,6 6. példa: N-p-klőrbenziloxikarbonil-L-prolil-L-8.szparaginsav-/'-etilészter (E3—4) 28,5 g p-klórbcnziloxikarboml-L-proltn 135 ml tetrahidrofurános oldatához —5 és —-10° közötti hőmérsékleten hozzá csepegtetünk 13,6 ml trietilamint és 8,99 ml klórszénsavetilésztert. 10 perces keverés után 18,5 g L-aszparagmsav-/''-etilészterhidroklorid 187,7 ml n-nátriumhidroxiddal készített, hűtött oldatát csepegtetjük hozzá, ugyancsak —5 és —10 ° között. További 10 percig keverjük ezen a hőfokon, majd 20 percig 0°-on és 30 percig szobahőmérsékleten, maid a reakciókeveréket 18%-os sósavval pH-3-ra savanyítjuk. Ezután a reakciékeverákbői vákuumban a tetrahidrofuránt led eszi illa íjuk. A vizes oldatból lassan dermedő olaj formájában válik ki a termék. Hűtés után ieszívatjuk és éterrel alaposan kimossuk. Termelés 23,6 g (58,8%) védett dipeptidíélészter, op. 147—148°. Etanolból átkristályosítva fehér kristályok, op. 15'0—-152°, [aj^4 ^ —.30,2" (c= 1; etanol): C0H23O7N2CÍ (426,85) Számított: C 53,4; II 5,9; N 6,6; Cl 8,3; OC2H5; ro,6, Talált: 53,8 5,9 6,6 8,6 11,3 7. példa: i N-p-klórbenziloxikarbonil-L-prolil-L-'-í-aszpa-ragil-glicil-L-alanil-L-ídutaminsavetiiészfer (F3-7) a) A 6. példában leírt p-klórbenziloxikarbonil-L-prolil-L-aszparaginsav-ő-elilészterből 4,53 g-t oldunk 30 ml absz. tetrahidrofuránban, majd —10° és 15° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,48 ml trietikirrhnt, majd 1,01 ml klórszénsavetilésztert. A vegyes anhidrid képzése után 20 percig hevertetjük, majd V2 óra alatt hozzácsepegtetjük az 5. példában leírt 3,9 g glicil-L-alanil-L-glutaminsavdietilészterhidroklorid 80 ml kloroformmal és 1,48 ml trietilamínnal készített —2'0°-os oldatát. ToVábbi 15 percig ezen a hőfokon, 20 percig 0°-on és' 1 óráig szobahöfokon kevertetjük a lassan sűrűsödő reakciókeveréket. 30 ml kloroform hozzáadásával tiszta oldatot nyerünk, amit a szokásos módon 2 n sósavval, 5%-os Na—HCOs oldattal és vízzel rázunk ki. A kloroformos oldat szárítása és bepárlása után nyert anyagot absz. etanol es 25 ml víz eiegyéből átkristályosítjuk. Termelés 5,56 g (70,7%) védett ' pentapeptidtriészter, op. 160—165°. Absz. etanolból átkristályosítva, apró tűk, op.: 173—175°. [<x] |2 = —61,1° (c = 1; etanol) R/2 = 0,89; R/3 = 0,90; C33H40O12N5CI (740,19) Számított: C 53,5; H 6,3; N 9,5; Cl 4,8; OC2 H 5 18,2 Talált: 53,1 6,3 9,5 5,2 18,6 b) Az 5. példában leírt 1,93 g tripeptidészterhldrrHoridci 11 ml abc z. dimetilformamidban i 'dpü 1 < 'cl ot — !0 -iá hűtjük és 0,79 ml trink i1" 1 ! U Iliik fi //a it) oercig ezen a hőfokon ki vall trietilammóniumkloridot l czm t rk mt •-uh hevo^ dimetilformamíddal és íz cnosn it /űucdikh z 2,3 g, a 6. példában lent M ki rtip ' rdtt majd 1,22 g diciklohexünibír 1 no i o 1 f% napi állás után a karbiinii s/ uii] 'i' ií kiv i] ik mossuk és a szűrééi kj i h a r b n zTi ( / t 1 pároljuk. A maradél o' 1' 1 In )id]"h 1 a szokásos módon ki-1 /, „ ' o -> \ il ^' 11 ->s NaHCOs oldattal és vi 1 ^ íl ' r i Idatot szárítás után vá[ m 1 í •, ) ,1 1 na oJiuk és a maradékot'absz. UiPii ' >' , d: 2 2 g (55,3%)) védett penta[UiaJ •> n 1 ic ly i a) alatt leírttal, minden, i ) s m 1 1 iri xgu 8. példa: L-prolil-L-a-aszpavagil-glicil-L-alanil-glutamin-sav-íriotilészter (G3—7) A 7. példában leírt védett pentapeptidből 4,7 g-t oldunk 47 ml absz. etanol és 0,8 ml cc.sósav elegyében és 4.7 g csontszenes palladium 47 ml absz. eíanoliai készült, előhidrált szuszpenziójához öntjük, majd intenzív áramban hidrogéngázt buborékoltaíuiik át rajta. A hidrálás alatt annyi vizet adunk részletekben a szuszpenzióhoz, hogy az oldat végül kb. 50%-os legyen. A katalizátor kiszűrése és kimosása után a vizes-alkoholos oldatot vákuumban szárazra pároljuk, benzollal víztelenítjük és a maradékot absz. éterrel eldolgozzuk. Termelés 3,3 g (85,3%) szabad pentapeptidészter, moly absz. etanol-éter eiegyéből átkristályosítva finom tűkristályokat szolgáltat, op. 118— 120°, \r'f =--- —61.1° (c= 1; etanol), R/2 = 0,78; R/3 = 0,86; C, íS H420ioN 3 Cl (608,1) Számított: C 49,4; H 7,0; N 11,5; Cl 5,8 Talált: 43,7 7,1 11,8 5,3
