150736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás védett dodekapeptid előállítására
1 150.736 a dimetilf ormamid-etilacetát elegyben, 0°-ra hűtjük és hozzáadunk 1,13 g DOC-t. Éjszakán át hagyjuk állni jégszekrényben, majd a DCU-t kiszűrjük, etilacetáttal mossuk {1,22 g 99%). A szűrletet bepároljuk, etilacetátban újra feloldjuk. Kimossuk 1 n sósavval, vízzel, nátriumkarbonátoldattal, vízzel. Szárítás után bepároljuk és éterrel eldörzsöljük. A kapott fehér por 3,53 g (73%). Op: 95°-on lágyul és 110°-tól bomlik. [a]E° = = —41° (c= 1, metanolban). Rfi : 0,91, és Rf2 : :0,94. C45H62OHN8S2— (955,14). Számított: C 56,5 H 6,5 N 11,7 S 6,7 Talált: C 56,9 H 6,5 N 11,95 S 6,8 19. példa: ' ' Benziloxikarbonil-co-tozil-L-arginil-oj-tozil-L-arginil-L-prolil-L-valil- o> -tozil-L-lizin-metilészter. (XXXI) a) Dekarbobenzoxilezünk 5 ml jegecetes brómhidrogénnel 3,15 g védett tetrapeptidmetilésztert (XXIX). Bepárláa és éteres eldörzsölés után nátriumkarbonáttal vizes közegben felszabadítjuk az észter-bázist és előbb etilacetáltaí, majd 1:9 butanol-etilaeetáttal kivonatoljuk. Az utóbbi tartalmazza a tiszta szabad észter-bázist, melyet bepárlás után éterrel dörzsölünk el. Kapunk 1,75 g (65%) anyagot. b) A fenti szabad peptidésztert és 1,07 g benziloxikarbonil-co-tozil-L-arginint (XXVIII) feloldunk 5 ml dimetílformamidban és lehűtjük 0°-ra, majd hozzáadunk 0,48 g DOC-t. Éjszakán át hagyjuk állni jégszekrényben, majd szűrjük, a szűrletet bepároljuk és etilacetát-butanólban (9:1) feloldva mossuk butanollal telített vízzel, savval, nátriumbikarbonát-oldattal, vízzel. Szárítás után bepároljuk és éterrel eldörzsöljük. Kapunk 1,92 g (72%) védett pentapeptidésztert. Op: 107u -on lágyul, ,20 110—12Ü°-on bomlik. ja]D ' = —39° tanolban). Rfi:0,93, Rf2 : 0,96. C3 8H S oOi4N, 2 S3 (1265,51). Számított: C 55,02 H 6,3 N 13,3 S 7,6 Talált: C 55,10 H 6,25 N 13,2 S 7.7 tos 1. me-20. példa: Benziloxikarbonil-glieil-£ -tozil-L-lizil-L-prolil-L-valil-glicil- £ -tozil-L-lizil- £-tozil-L-lizil-w-tozil-L-arginil- co -tozil-L-arginil-L-prolil-L-valil- £ tozil-L-lizin-metilészter. (XXXIII) a) Leöntünk 1,6 g védett pentapeptidmetilésztert (XXXI) 4 ml brómhidrogénes jégecettel és rázogatás közben állni hagyjuk másfél órán keresztül, majd bepároljuk és éterrel eldörzsöljük. Kapunk 1,1 g (70%) szabad pentapeptidmetilészter-brómhidrátot. Rf 1 : 0,84. C50 H 7 5Oi2N,2S 3 Br (1212,31). Számított: Talált: Br Br 6,6 6,7 b) A fenti észter-brómhidrátból 0,95 g-t feloldunk 4,5 ml dimetílformamidban és hozzáadunk 0.125 ml trietilamint. c) Feloldunk 1,04 g védett heptapeptidhidrazidot (XVI) 1,9 ml jégecet és 0,19 ml 5 n sósav elegyében, majd —10°-ra lehűtjük és 0,19 ml-5 mólos nátriumnitrit-oldatot csepegtetünk hozzá. Hagyjuk állni 10 percen keresztül, majd 2 ml hűtött tömény konyhasó-oldattal kicsapjuk és etilacetátban feloldjuk a keletkezett azidot. Az oldatot savmentesre mossuk hideg nátriumkarbonátoldattal, megszárítjuk nátriumszulíáton és a fenti a) pont alatt leírt észterbázis oldatával egyesítve az etilacetátot vákuumban ledesztilláljuk. A reakcíőelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni 40 órán keresztül, ezután bepároljuk vákuumban és a maradékot 10% butanolt tartalmazó etilacetátban feloldjuk. Kimossuk butanollal l.elitett vizes nátriumkarbonát-oldattal, vízzel 1 n sósavval, vízzel, majd szárítás után újra bepároljuk vákuumban. A párlási maradékot éterrel eldörzsölve 1,45 g (76%) védett dodekapeptidésztert kapunk. Op: ÍÜ33 -on lágyul és 140°-tól bomlik, ["•'] ,1 (c ---•= 1, 90%-os metanolban). Rí : 0,94 (dekarbobenzoxilezve Rf, : 0,92 és Pt2 CiuHiMOaTNvvSrt (2422,93). Számított: C 55,0 H 6,5 N 12,7 S 7,9 Talált: C 54.8 íí 6,6 N 12,9 S 7,85 Szabadalmi igényporítok: --46,2 Rí? : 0.93). tos 1. Eljárás az laábbi általános képleli peptid-származékok előállítására tos Q Q fos u] docíeAa-X—Gly—Lys—Pro—Val—Gly—Lys— — ahol X hidrogénatomot vagy benziloxikarboni1-csoportot, Q hidrogénatomot vagy p-toluolszulfonil-csoportot, tos p-toluolszulfonü-csoportot, R pedig hidrogénatomot vags^ metilcsoportot jelent, az egyes L-aminosav maradékok pedig kémiai nevük első három betűjével vannak megadva — azzal tos .ys—Arg—Arg—Pro- Val—Lys—OR jellemezve, hogy prolil-valin-, ill. giicil-1izin~gyököt tartalmazó reakcióképes dípeptid-származókokat alkalmazunk kiinduló anyagként, ezekből egymással, valamint reakcióképes lizin-, ill. arginin-szárraazékokkai való kondenzáltatás útján egy benzoiloxikarbonil—Gly—Lys—-Pro—Val—Gly—Lys—Lys—N-képletű heptapeptid-azidot és egy Q H~-Arg—Arg—Pro—Val Lys-OCH3 Q I
