150730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid származékok előállítására
150.730 3 -4,6-pregnadién-3,20-dLon 21-metánszulfonát, a 17--alfa,21-dihidroxi - 6,16-dimetil - 11-hidroxi vagy keto-l,4,6-pregnatrién~3,20-dion 21-metánszulfonát és ezek 9-halogénszármazékainak reakcióját előnyösen úgy végezzük, hogy a reagáló anyagokat szerves oldószer, mint pl. alifás keton (aceton) jelenlétében reagáltatjuk és az elegyet kb. 50—60 C°-ra hevítjük, amikor is a reakció rendszerint 1 óra leforgása alatt befejeződik. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel felhígítjuk, a levált csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. A nyert termékek: 21-jód-17alfa-hidroxi - 6,16-dimetil-ll-iiidroxi vagy keto-4,6-pregnadién-3,20-dion és a 21-jód-17alfa-hidroxi-6,16-dimetil-ll.-hidroxi vagy keto-],4,6~pregnatrién-3,20-dion, illetve ezek 9-halogénszármazékai. A fentemlített 21-jód.szteroidet ezután redukálószerrel mint pl. hidrogénnel redukáljuk, hidrogénező katalizátor mint pl. platina, nikkel, palládium és e férnek oxidjai, króm(II)klorid, alkálifcmbiszulf.it és hasonló" katalizátorok jelenlétében. Ha redukálőszerként hidrogént alkalmazunk, akkor a hidrogénezést rendszerint valamely alkohol, mint pl. etanol, metanol vagy propanol jelenlétében végezzük. A reakciót 0—100 C" közti hőmérséklettartományban, célszerűen szobahőmérsékleten folytatjuk le, míg a reakcióelegy 1 mól hidrogént fel nem vesz és a megfelelő 21-dezoxi-szteroid képződik. Az eljárás másik változataként 21-jódszteroidet szerves oldószer, mint dioxán jelenlétében, előnyösen iners légkörben vizes króm(IJ)-klorid oldatta] reagáltatjuk, amikor is a reakciót főként szobahőmérsékleten végezzük. A redukciót k:f oly tathatjuk oly módon is, hogy a 21-jódszteroidef vizes szerves oldószer, pl. vizes etanol jelenlétében alkálibiszulfittel hozzuk össze megemelt hőmérsékleten. A reakcióelegyből a redukált vegyületet, vagyis a 21-dezoxiszteroidet célszerűen úgy nyerjük ki, hogy azt vízzel felhígítjuk és szerves oldószerrel, mint pl. kloroformmal kivonatoljuk. A kloroformos kivonatokat vízzel, majd vizes alkálioldattal mossuk, szárítjuk és a kloroform élpárologtatása után a 21-dezoxiszteroidet kapjuk. Az eljárásnak egyik változata szerint a 21-jód-17alfa-hidroxi-6,16-dimetil-ll-hidroxi vagy keto-4.6-pregnadién-3,2í0-diont és 1,4,5-pregnatrién vegyületeket valamint ezek 9-halogénszármazékait reagáltatjuk valamely foszíorilezőszerrel és így a megfelelő 21-foszfátésztert nyerjük. Foszforilezőszerként használhatjuk a szervetlen foszfátokat, mint pl. ezüsthidrogénfoszfátot, vagy szerves foszfátokat, előnyösen a bisz-aralkilortofoszfátot, mint ol. a dibenzilortofoszfátokat és hasonló vegyületeket. Utóbbi esetben a reakciót úgy végezzük, hogy a 21-jód-17alfa-hidroxi - 6,16-dímetil-ll-hidroxi vagy keto-4,6~pregnadrén-3.2'0-diont vagy a megfelelő 1,4,6-pregnatrién-vegyületet szerves oldószer, mint pl. benzol, toluol, xilol vagy dioxán jelenlétében reagáltatjuk a bisz-aralkilortofoszfát valamely sójával. A szerves foszfát oly sóját célszerű felhasználni melynek kationja a felhasznált szerves oldószerben oldhatatlan jodidot képez, ilyen a dibenzil-ortoíoszfát ezüst-, nátrium-, kálium-, bárium.- vagy kalcium- és hasonló fém sója. A reakciót célszerűen az oldószer visszaíolyási hőmérsékletén végezzük, mely körülmények között a reakció 4—26 óra alatt végbemegy. Ha ellenben foszforilezőszerként ezüstdihidro, génfoszfátot alkalmazunk, akkor a 21-jódszteroidet az ezüstfoszfát és foszforsav oly keverékével reagáltatjuk, amely 1 mól sárga triezüstfoszfátra számítva mintegy 2 mól íoszforsavat tartalmaz. Csekély foszforsav felesleg alkalmazása előnyös, bár esetleges hiánya menet közben is pótolható. Foszforsavként 8'5%-os vagy 10! 0%-os koncentrált savat használunk fel. Az ezüstfoszfát és foszforsav keveréke egyenértékű az ezüstdihidrogénfoszíáttal. Az ezüstfoszfát-foszforsav, valamint a 21-jódszteroid a reakció kezdetén egyidejűleg keverhető össze, de az ezüstfoszfát és foszforsav előzetes összekeverése is megfelelő módszer. A gyakorlatban célszerű a finoman eloszlatott ezüstfoszfátot a foszforsavval bensőségesen elkeverni, miáltal jól diszpergált anyag nyerhető. A 21-jódszteroid és az ezüstdihidrogénfoszfát reakcióját iners szerves oldószerben hajtjuk végre. Az acetonitril különösen jó oldószernek bizonyult, de egyéb oldószerek, mint dietiléter, 1,4-dioxán, tetrahidrofurán vagy aceton és dimetilszulfon is felhasználható. A reakció hőmérsékleti és időviszonyai nincsenek a reakcióra döntő befolyással, bár természetesen a hőmérséklet emelésével a reakció lefolyását meggyorsíthatjuk. A reakciót előnyösen a visszafolyas hőmérsékletén hajtjuk végre. A reakció ideje tág határok között változtatható. Ha acetonitrillel a visszafolyás hőmérsékletén dolgozunk, y4 —1 óra reakcióidő elegendő, bár a reakciót 3 óra hosszat is végezhetjük, mimellett fentieknél hosszabb vagy rövidebb reakcióidő is célra vezet. Fenti reakciók lefolyásából azt a következtetést vonhatjuk le, hogy akár szerves, akár szervetlen foszforilezőszert használunk, minden esetben a 21-foszfát-származékot vagy a dihidrogénfoszforsav észtereként vagy megfelelő monovagy dialkálifém-sójaként nyerjük. A termék kinyerésére különböző eljárásmódokat alkalmazunk. Az egyik előnyös módszer szerint a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, a szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó vizes oldatból pedig kinyerjük a foszfát-vegyületeket pl. azáltal, hogy az oldat pH-értékét vagy alkálifémhidroxiddal pl. nátriumhidroxiddal, vagy alkálifémkarbonáttal, mint pl. nátriumkarbonáttal 4—ll-re. célszerűen 6—10 értékre állítjuk be. Ezzel a szteroidvegyület dihidrogénfoszforsavészter-származékát a megfelelő alkálifémsóvá alakítjuk át és egyidejűleg a felesleges ezüst, triezüstfoszfát alakjában lecsapódik. Az oldhatatlan részt szűréssel távolítjuk el. A vizes oldatból a szteroidfoszfátot fagyasztó-szárítással, majd a visszamaradt vízmentes szilárd anyag megfelelő szerves oldószerrel, mint pl. vízmentes metanollal való kivonatolásával nyerjük. A 21-foszfátsó metanolos kivonatából a szabad savat erős ásványisav hozzáadása . útján lehet kinyerni. Célszerű módszer az is, hogy az elegyet hidrogén-jellegű kationcserélő gyantával hozzuk érintkezésbe. Ilyen ioncserélő gyanta használata azért célszerűbb az ásványi savak alkalmazásánál, mert a szervetlen sók okozta szennyezéseket elkerülhetjük. A szabad 21-foszfátsavas sót eluáljuk, kívánt esetben töményítjük, majd nem-poláros oldószer,
