150584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolszármazékok és sóik előállítására

150.584 mazása esetén viszonylag rövid reakcióidőket és kielégítő termelési hányadokat érhetünk el. A reakció különösen simán megy végbe, ha azt a találmánynak megfelelően valamely olyan kondenzálószer jelenlétében folytatjuk le, amely reagálni képes a kiinduló anyaggal, az indolcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó sót képezve. Ilyen •kondenzálószerek példáiként a következőket említhetjük: alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, -oxidok, -karbonátok és -hidrogénkarbonátok, továbbá a nátrium, a kálium, a lítium és a kalcium, amidjai, hidridjei, szénhidrid-vegyületei és alkoholátjai. Eljárhatunk azonban oly mód>n is, hogy előbb a fémsókat állítjuk elő, pl. a kiinduló anyagnak az említett kondenzálószerekkel való reagáltatása útján, majd ezeket reagáltatjuk a fentebb említett reakcióképes észterekkel. Előnyösen nátriumamidot használhatunk kendenzálószerként a találmány szerinti eljáráshoz, minthogy ez a vegyület könnyen hozzáférhető és viszonylag olcsó •kereskedelmi cikk; ezzel dolgozva ammóniumsót kapunk, amelyet azután a képződött indolszármazék tisztítása során könynyen eltávolíthatunk. Oldószerként a találmány szerinti eljáráshoz célszerűen toluolt használhatunk, minthogy ez egyrészt jól oldja a kiinduló anyagokat, másrészt pedig eléggé magas forrpontja van és így lehetővé teszi a reakció lefolyását elősegítő hevítést, anélkül, hogy azután túlságosan nehéz lenne az oldószert desztilláció útján eltávolítani. Alkalmazhatunk azonban a találmány szerinti eljáráshoz egyéb, a reakció szempontjából közömbös oldószert, mint pl. toluol-homológokat, klórozott szénhidrogéneket vagy étereket is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati célokra általában gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sók, elsősorban hidrokloridok alakjában alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek egy sorának analgetikus hatásác állatkísérletekben a kodeinnel összehasonlítva határoztuk meg; emellett megfelelő módon megválasztott vegyületeknek példa.ké-ppen az akut toxikusságát is meghatároztuk. Az analgetikus hatás egéren történő meghatározására az R. Singh Grewal (Brit J. Pharmaeol. 7, 433, 1952) által leírt módszert alkalmaztuk; ez a meghatározás oly módon történik, hogy az egerek farkával érintkező két elektródon keresztül egy másodpercnyi időközökben kb. 1/25 másodpercig tartó elektromos áramot vezetünk. A kísérleteket oly módon folytattuk le, hogy először kezeletlen egereken határoztuk meg azoknak az áramimpulzusoknak a számát, amelyek után az egerek már cincogni kezdenek, azután beadjuk az egereknek a fájdalomcsillapító hatás szempontjából vizsgálandó vegyületet és ismét meghatározzuk azoknak az áramimpulzusoknak a számát, amelyek után az egér cincogni kezd. Ha ez utóbbi esetben a cincogás kezdetét kiváltó áramimpulzusok száma nagyobb, mint a kezeletlen egerek esetében, akkor a vizsgált vegyületet fájdalomcsillapító hatásúnak minősítjük, éspedig a hatás mértékét az impulzus-szám megnövekedésével egyenesen arányosnak tekintjük. Ezt a módszert itt annyiban módosítottuk, hogy a vizsgálat lefolytatása előtt az egereket osztályoztuk az elektromos impulzusokkal szembeni érzékenységük szempontjából és az egyes vizsgálatokhoz eléggé egyenlő érzékenységű egereket alkalmaztunk. A kísérleteket oly módon végeztük, hogy a meghatározást a vizsgálandó vegyület intraperitoneális beadása után 15 perccel folytattuk le és összehasonlító kísérleteket végeztünk kodeinfoszfát egyenlő nagyságú adagjaival. E kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban foglaltuk össze, ahol az analgetikus hatás mértékét a kodeinfoszfát hatására, mint egységre vonatkoztatva adtuk meg. I. táblázat Sorsz. Vegyület Analgetikus hatás (kodein = 1) 1. l-(r-metü-2'-dimetilaminoetil)-2-metil-3-fenil-indol (bázis) 2. l-(r-metil-2'-dimetilaminoetil)-2-rnetil-3-fenil-6-klór-indol 3. l-(3'-dimetilaminopropil)-2-metil-3-fenil-o-klór-indol (HBr) 4. l-(r-metil-2'-dimetilaminoetil)-2-metil--3-benzil-indol (tartarát) 5. l-(r-metü-2'-dimetilaminoetil)-2-aceto-indol (HC1) 6. Í-(r-metil-2'-c!imetilaminoetil)-2-etil--3-í'enil-indol (citrát) 7. l-(l'-metil-2'-dimetilaminoetil)-3-fenil-indol (HC1) 8. l-(2'-met:l-2'-dimetilaminoetil)-3-fenil-indol (HC1) 9. l-(r-met!l-2'-dimetilarninoetil)-2-klór-3-fenil-indol (HC1) 10. l-(2'-dimetilaminoetil)-2-metü-3-fenil-indol (HC1) 0,5—0,7 0,45 0,34 0,18 0,28 0,23 0,76 0,52 0,45 0,56