150576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, polipeptidvázas vegyületek előállítására
2 150.576 ml desztillált vízben feloldunk, az így nyert oldatot Dowex—1 (hidroxil-ciklus) gyantára csurgatjuk, majd a gyantát desztillált vízzel öblítjük. Az összegyűjtött (22 'ml) oldatból liofilizálással 1,35 g hófehér polianthinbázist nyerhetünk. Eljárásunk A) változatának közbenső termékét a 147 363 számú szabadalom eljárásával állíthatjuk elő, pl. poliglutaminsavészter és N,N-dimetil-etiléndiamin reagáltatásával. Eljárásunk B) változata szerint eljárva az N-alkil poliainthin-származékokat pl. a következőképpen állíthatjuk elő: • a) 2 g o-poli-glutaminsav - y-metilészterből és etiléndiamin monohidrátból előállított polianthint 20 ml etilalkoholban szuszpendálunk, majd 2 ml metiljodid hozzáadása után 1 órán át enyhén forraljuk vízfürdőn. A szuszpenzió fokozatosan sűrűsödik össze. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a csapadékot alkohollal mossuk, majd foszforpentoxid felett megszárítjuk. A termék 2,5 g N-metil-polianthin-jodid. Analízis N°/0 (Kjeldahl) = 13,15. J n/ n = = 37,96. b) 2 g polianthint a fenti módon 20 ml etilalkoholban reagáltatunk 2 ml etiljodiddal. A termék 3 g N-etil-poliarithin-jodid. Analízis: N% (Kjeldahl) = 12,24, J% = 30,63. c) 2 g polianthint 20 ml etil-glükolklórhidridben. oldunk melegítés közben. A viszkózus oldatot V? órán át forraljuk, majd lehűtjük. Etilalkohol-A táblázat jól érzékelteti, hogy a vér fibrintitere valamennyi vizsgált állaton csupán 48 óra után éri el a kezdeti szintet. A kezelést az állatok jól tűrik, éber macskán a vérnyomást gyakorlatilag nem befolyásolta. Patkánynál 100 mg/kg-os dózis adagolása után (DL30 = 160 mg/kg) tromboemboliás halált még- 2000 egység trombin i. v. injekciójával sem lehetett kiváltani. A vegyület nagymértékben gátolja a 43/80, dextran. kobraméreg és kaolinnal patkánylábon előidézett ödéma kifejlődését (64—78%-os gátlások). Meg tudja akadályozni a vérbe fecskendezett szuszpenzoidok (pl. kolloid ezüst) lerakódását (fixációját) a gyulladás helyén. 2. 10 g N,N-dimetilpolianthin bázist az 1. példábí<n leírt módon 100 ml alkoholban 11 ml etiljodiddal alkilezünk. A termék 11 g N,N-dimetil-N-etil-polianthinium-jodid. J% = 30.92. Fenti termék intravénásán adagolva a követ.kező eredményeket adta nyúlon 25 mg/kg-os dózisban: lal és éterrel kicsapva 2,5 g N-oxietil-polianthin-klórhidrátot nyerünk. Analízis: OC2H5 = 13,28 (számított: 17,8), Cl% = 12,91 (.számított: 13,9). d) 2 g polianthin bázist a fenti módon 20 ml alkoholban 2 g benzolkloriddal reagáltatunk. A termék 2,5 g N-rbenzilpolianthin-hidroklorid. N% (Kjeldahl = 15,24. > Ezen közbenső termékeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő a 147 363 számú szabadalom szerint előállított polianthint N-rnonoalkilezzük. . A találmányunk "szerint előállított kvaterner ammónium vegyületeket tabletta, drazsé, kúp, szuszpenzió, oldat, injekciós oldat, porkeverék stb. alakjában készíthetjük ki. Eljárásunk további részletei a példákban találhatók. Példák: 1. 10 g N,N-dirnetilpolianthin bázist (amely pl. a 147 363 számú szabadalom 5. példája szerint készülhet) jól elporított állapotban 100 ml alkoholban melegítünk. Az így nyert viszkózus oldathoz 10 ml metiljodidot adunk. Néhány percig forraljuk a reakcióelegyet, majd a tömör csapadékot szűrjük és alkohollal mossuk. 10 g N-trimetilpolianthinium-jodido't nyerünk. J% = 34,72. Fenti termék intravénásán adagolva a következő farmakológiai eredményeket adta: a fibrin-titer változása 0 1 2 6 10 48 óra után: 250 0 0 2 20 250 3. 5 g N,N-dimetil-polianthin-bázist 30 ml etiléhglükolklórhidrininel melegítünk. Félórás forralás után viszkózus oldatot nyerünk, amelyből a kvaterner-sót etilacetátos kicsapással nyerjük ki. A termék 4,5 g N,N-dimetil~N-oxietil-polianthiniumklorid. Analízis: N% = 12,28, Cl% = 9,8. Fenti termék intravénásán adagolva a következő eredményeket adta patkányon 75 mg'kg dózisban : a fibrin-titer változása 0 12 3 6 24 48 óra után: 200 0 0 0 k 100 200 4. 10 g N,N-dimetilpolianthínt vízfürdőn 30 ml dietilszulfátban szuszpendálva melegítünk 1 órán át, majd lehűtés után 50 ml étert adunk a reakció-Vizsgáit dózis Fibrin-titer állat: mg/kg 0 12 3 4 5 6 20 24 30 48 óra után: nyúl ' 70 200 0 k k 2 2 20 200 macska 65 200 0 k 20 50 100 200 kutya 65 200 0 0 0 100 200 patkány 100 200 0 0 k 100 200 Jelmagyarázat: 0 = a vér egyáltalán nem koagulál, k = az oldatlan vérben kis alvadék észlelhető.
