150572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-merkaptopurin és a 9-helyzetben helyettesített származékainak az előállítására
2 150.572 így egyszersmind oldószerként is szerepel. Ebben az esetben célszerűen a bevitt pirimidinszánmazék egy móljára számított' 5—10-szeres súlymennyiségű forrnamidot adagolunk. A reakció általában 5—20 percig tart. A lehűlt reakcióelegyből a végtermékek részben kikristályosodnak. Ez elsősorban a 9-helyzetben szubsztituált származékoknál következik be. Víz hozzáadása a kicsapódást teljessé teszi. A formamidoldat, illetőleg a viz-formamid-elegy a reakció után áltálában 6 pH-jú. Némely esetben, mindenekelőtt akkor, ha a reakcióelegyet túl kíméletesen, vagy túl rövid ideig főzzük, az oldat lúgos kémhatású. Ezekben az -esetekben az oldatot megsavanyítjuk, hogy a könnyen oldódó alkálisókból a nehezen oldódó szabad 6-merkaptopu rinvegyületet felszabadítsuk. A találmányt az alábbi példák közelebbről megvilágítják. 1. példa: 9 g 4,5-diamino-6-merkaptopirimidin 1t, 3 g nát riumhidroxidot és 45 ml forrnamidot nyitott lombikban gyorsan forrásig melegítünk. A sárga oldatot 20 percig főzzük. Miután az oldat kissé lehűlt, 200 ml vízzel hígítjuk; ekkor a 6-merkaptopurin kiválik. Néhány óra múltán a terméket leszívatjuk és 200 ml 1,5%-os nátronlúgban feloldjuk, az oldatot melegen 0,5 g aktív szénnel elegyítjük, szűrjük és kb. 10 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk (pH 4). Hosszabb állás után a terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és 80 C°-on szárítjuk. Termelés: 9,7 g (az elméleti érték 90%-a) világossárga színű, tiszta kristályos 6-merkaptopurin H2O. Hasonló jó eredménnyel végezhető a reakció nátriumhidroxid helyett vele ekvivalens mennyiségű káliumhidroxiddal is. 2. példa: 3,5 g 4-amno-5-formilamino - 6-merkaptopirimidint, 1 g nátriumhidroxidot és 45 ml forrnamidot nyitott lombikban lassan forrásig hevítünk. Az oldatot 15 percig főzzük. A további kezelés az 1. példa szerint történik. Termelés: 3,1 g (az elméleti érték 88%-a) 6-merkaptopurin. H2O. 3. példa: 3,08 g 4-metilamino-5-amino-6-merkaptopirimidint, 1 g nátriumhidroxidot és 16 ml forrnamidot gyorsan forrásig hevítünk. A tiszta, sárga oldatból körülbelül 3 perc, múlva sárgás kristályok válnak ki. Körülbelül 12 percig főzzük. Miután a keverék kissé lehűlt, vízzel körülbelül 50 ml-re tötjük fel (pH 6). Néhány óra múltán a kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, forró hígított nátronlúgban oldjuk és sósavval ismét kicsapjuk. Termelés 3,1 g (az elméleti érték 95%-a) 9-metil-6-merkaptopurin. 4. példa: 25 g 4-fenilamino-5mitro-6-klórpirimidint, 150 ml dioxánt és 600 ml 1 n káliumhidrogénszulfidoldatot kavarás közben 2V2—3 óra hosszat nyitott edényben, forrásban levő vízfürdőn melegítünk.Ez idő alatt az oldaton lassan kénhidrogént vezetünk át. Az oldatot óvatosan jégecettel megsavanyítjuk. A keveréket rövid ideig hidegben állni hagyjuk, majd leszívatjuk, a nedves maradékot 400 ml hideg 4/10 n nátronlúgba alaposan bekeverjük (amíg már csak a kén marad oldatlanul vissza) és a keveréket szűrjük. A szűrletet jégecettel megsavanyítjuk. Néhány óra múlva leszívatjuk és a terméket izopro-panolból átkristályosítjuk. Termelés: 18,5 g (az elméleti érték 85%-a) 4-fenilamino-5-amino-6-merkaptopirimidin. Fp. 220 C°-tól sötét cseppecskék képződése, melyek 228 C°-nál sötét folyadékká futnak össze. 2,2 g 4-fenilamino-5-amino-6-merkapto-pirimidin, 0,5 g nátriumhidroxid és 20 ml formamid elegyét 25 percig gyengén forraljuk. Ezalatt az idő alatt a purin vegyület egy része kiválik. A lehűtött reakció keveréket 40 ml vízzel hígítjuk és ha szükséges sósavval gyengén megsavanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, forró híg nátronlúgban oldjuk és a purin vegyületet sósavval ismét kicsapjuk. A hozam 2,1 g (91% elméleti) 9-fenil-6-merkapto-purin. Fp. : 300 C° felett van. 5. példád 26,4 g 4-benzilamino - 5-nitro - 6-klórpirimidint, 150 ml dioxánt és 600 ml 1 n káliumhidrogénszulfidoldatot a 4. példa szerint átalakítunk és feldolgozunk.. Termelés: 17,2 g (az elméleti érték 75%-a) 4-benzil-amino-5-amino-6-merkaptopirimidin. Fp.: 192—193 C°. ■2,3 g 4-benzilamino - 5-amino-6-merkaptopirimidint, 0,5 g nátriumhidroxidot és 20 ml formamidot 9—15 percig főzünk. Ez idő alatt a termék részben kicsapódik. A keveréket 20 ml vízzel hígítjuk és a purinvegyületet leszívatjuk, meleg, hígított -nátronlúgban feloldjuk és hideg sósavval ismét kicsapjuk. Termelés: 2,1 g (az elméleti érték 91%-a) 9-benzil-6-merkaptopurin. Fp. : 30'0 C° felett van. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 6-merkaptopurin és 9-helyzetben szubsztituált származékainak— előállítására az alábbi általános képlettel: V ! R ahol R hidrogént, alkil-, analkil- vagy arilcsoportot jelent, amely a maga részéről is szubsztituálva lehet más csoportokkal, amelyre jellemző, hogy 4,5-diamino-6-merkaptopirimidint illetőleg 4-N-szubsztituált 4,5-diamino-6-merkaptopii-imidineket vagy ezek 5-N-formilszármazékait meglúgosított formamiddal hevítünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatos!-
