150568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazol származékok előállítására
150.568 9 ra állítjuk be. A csapadékot leszűrjük és 100 C ’ Hőmérsékleten megszárítjuk. 7,0 g terméket kapunk, amely 240 C°-on bomlás közben olvad. Elemzési adatok: N 19,8%; C 48,9%; H 2,3° <>. 14. példa: 10O0 mg PAS-hidrazidot 200 ml forró dioxánban oldunk és az oldatba foszgént vezetünk feleslegben. Közvetlenül a foszgénbevezetés megkezdése után csapadék képződik, amely melegítés és foszgénbevezetés hatására oldódik; végül is teljesen tiszta oldatot kapunk. A dioxánt ezután csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, a kapott sárgás színű szilárd maradékot pedig vízfürdőn, 100 C° hőmérsékleten 100 ml vizes n-sósavoldattal kezeljük. Némi felhabzást tapasztalunk. Az elegyet ezután leszűrjük és a szüredékhez 100 ml tömény sósavat adunk. Krémszínű por alakú csapadékot kapunk, amelyet leszűrünk. Hozam 550 mg; a termék hevítés során 250 C°-on megbámul, 253 C°-on lágyul és 254 C°-on bomlik. Ha p-nitro-szalicilsavból előállított 2-(2’-hidroxi-4‘-aminof enil)-oxadiazol-l ,3,4-hidrokloriddal keverjük, a kapott keverék hevítés során ugyancsak 250 C°-on barnul, 253 C°-on lágyul és 254 C°-on bomlik. A pmitro-szalicilsavból kapott 2-(2’-hidroxi-4’-aminofenil)-oxadiazol-l,3,4-hidroklorid fehér csillogó lemezes kristályokat képez, hevítéskor 250 C°-on barnul, 290 C°-o>n lágyul, de még 300 C° felett sem mutat gyors bomlást. Ezzel a módszerrel kissé szennyezett terméket kapunk, de ez csaknem ugyanolyan nagy aktivitást mutat H 37 Rv ellen, mint a tiszta termék. A találmány szerint előállításra kerülő gyógyszerkészítmények elkészítési módjának szemléltetésére az alábbi két készítmény elkészítését ismertetjük: 1. Tabletták. a) 400 g 2-(2 ’-hidroxi-4’-amino-fenil) - oxadiazol-1,3,4-t 80 g keményítővel keverünk össze és a keveréket nagynyomású tablettázógépen 300 mg átlagos súlyú tablettákká sajtoljuk. Ezeket a tablettákat azután 20-as finomságú szitán keresztül szemcsézzük, talkum vagy magnéziumstearát (2 , súly%) hozzáadásával, majd szokásos típusú körforgó tablettázógépen újból sajtoljuk 480 mg súlyú tablettákká. b) 200 g 2-(2 ’-hidroxi-4’-amino-fenil)-oxadiazol-1,3,4-et 40 g keményítővel vagy tejcukorral keverünk, a keveréket 10%-os zselatinoldattal készített 20%-os acacia-oldattal megnedvesítjük és 20-as finomságú szitán keresztül szemcsésítjük. A szemcséket megszárítjuk, 20 súly% talkummal, vagy magnéziumstçarâttal keverjük és szokásos típusú tablettázógépen 480 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. A fenti a) és b) keverékekben az említett hatóanyag helyett az alábbi egyéb hatóanyagokat is alkalmazhtjuk kívánt esetben: 2-(2’-hidroxi-4’-acetamido-fenil)-oxadiazol-1,3,4, vagy 2-(2’-hidroxi-4’-acetamido-fenil)-merkapto-oxadiazol-1,3,4 a fentivel azonos nagyságú egység-adagokban; vagy 2 -(2 ’, 6 ’ -d i h id rox if enil)-oxadiazol-l ,3.4, 2-(2’,5’-dihidroxifenil)-oxadiazol-l,3,4, 2-(2’,6’-dihidroxi-3’,5’-diklór-4’-metil-fenil)-oxadiazol-1,3,4, 2-(2’,6’-dihidroxi-4’-benzil-fenil)-oxadiazol-l,3,4, 2-(2’-hidroxi-3’-metil-fenil)-oxadiazol-l,3,4, 2-(2’-hidroxi-5’-klór-fenil)-oxadiazol-l,3,4, 240 mg-os egység-adagokban. 2. Végbélkúpok. a) 5 g 2-(2 ’-hidroxi-4úamino-fenil)-oxadiazol■4,3,4-et bekeverünk 25 g megolvasztott kakaóvajba és az így kapott masszát végbélkúp-formákba öntjük oly módon, hogy 2500 mg átlagos súlyú kúpokat kapunk. x b) 10 g 2-(2-hidroxi-4 ’-amino-fenil) - oxadiazol-1,3,4-et bekeverünk 50 g megolvasztott fehér méhviaszba és a kapott masszát végbélkúp-formákba öntjük oly módon, hogy 2500 mg átlagos súlyú kúpokat kapjunk. Ezek a kúpok különösen trópusi használatra alkalmasak. A fenti kúpokbn a hatóanygot kívánt esetben az alábbi vegyületekkel helyettesíthetjük: 2-(2’-hidroxi-4’-acetamido-fenil)-oxadiazol-l,3,4, 2-(2’-hidroxi-4’-amino-fenil)-merkapto--oxadiazol-1,3,4, 2-(2’,6’-dihidroxifenil)-oxadiazol-l,3,4, ' 2-(2’,5’-dihidroxifenil)-oxadiazol-ly3,4, 2-(2’,6’-dihidroxi-3’,5’-dikl0r-4’-metil-fenil)-oxadiazol-1,3,4, 2-i(2’,6’-dihidroxi-4’-benzil-fenil)-oxadiazol-l,3,4, 242’-hidroxi-3’-metil-fenil)-oxadiazol-l,3,4, 2-(2’-hidroxi-5’-klór-fenil)-oxadiazol-l,3,4, a fentivel megegyező nagyságú egység-adagokban. 15. példa: A PAS-Hidrazid reakciója dietil-karbamil-kloriddal. 1,67 g PAS-hidrazidot és 25 ml tiszta piridint oldódásig melegítünk, majd szobahőmérsékletre hűtjük le az oldatot. Ezután szobahőmérsékleten lassan, keverés közben hozzáadunk 1,4 g dietilkarbamil-kloridot, majd a kapott oldatot visszacsepegő hűtő alatt erős nitrogén-áramban 3,5 óra hosszat hevítjük. Eközben dietilamin fejlődik. Azután a piridint csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk és a kapott olajszerű maradékot 50 ml n-sósavoldattal 5 percig melegítjük, majd 10 ml tömény sósavat adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük le. Színes csapadék képződik, ezt elkülönítjük. 1,1 g terméket kapunk, amely 200—212 C°-on bomlás közben olvad. Ezt a nyers terméket 50 ml n-sósavoldattal 5 percig forraljuk, forrón leszűrjük és a szüredékhez 30 ml tömény sósavat adunk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Finom krémszínű csapadék lassú képződését tapasztaljuk. Az elkülönített csapadék 250—258 C°-on 'bomlás közben olvad. A termék hozama kb. 10 mg.
