150558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj 4-aza-tioxantén-származékok előállítására

2 150.558 még egy ideig keverjük vagy melegítjük. Ezután a reakcióelegyet hidegen hidrolizáljuk vizes ammóniumklorid-oldat segítségével, majd valamely vízzel nem keveredő szerves oldószerrel, pl. célszerűen kloroformmal, metilénkloriddal vagy dieliléterrel extraháljuk a reakcióelegyet. Az így közbenső térinékként kapott 4-aza-9-hidroxi-tioxantén-származékot kívánt esetben kristályosítás útján tisztíthatjuk és szervetlen vagy szerves savak segítségével valamely alkalmas sóvá alakíthatjuk át, vagy pedig közvetlenül dolgozhatjuk fel. A vízlehasítást előnyösen valamely erős savval, pl. sósavval vagy kénsavval való hevítés útján folytatjuk le." Végezhető azonban a vízlehasítás egyéb vízlehasítószerek, pl. eceisavanhidrid, foszforoxiklorid, tionillclorid vagy cinkklorid. alkalmazásával is. A végterméket önmagukban ismert módszerek szerint különíthetjük el és tisztíthatjuk; adott esetben a sztereoizomér alakokat — ugyancsak ismert módszerekkel — szétválaszthatjuk és/vagy a terméket valamely savval képezett addíciós sóvá alakíthatjuk át. A találmány szerinti eljárással előállított 4-aza-tioxantén-származékok szobahőmérsékleten olajszerű, vagy kristályos vegyületek. Erek a vegyületek bázisos - jellegűek, szervetlen vagy^ szerves • savakkal állandó, szobahőmérsékleten kristályos sókat képeznek, amelyek kívánt esetben sztereoizomér alakjaikra választhatók szét. A találmány szerinti eljárással előállítható 4-aza-tioxantén-származékok kitűnő farmakodinamikai tulajdonságaik folytán jól alkalmazhatók gyógyszerekként; elsősorban az idegrendszerre gyakorolt különféle hatásaikkal tűnnek ki ezek a vegyületek. Így pl. hisztamingátló, narkózisfokozó, adrenolitikus, nyugtató, láz- és hőmérsékletcsökkentő hatásokat tapasztaltunk ezeknél a vegyületeknél, mimellett e hatások • a helyettesítők természetétől ill. a bázisos oldallánc szerkezetétől függően változhatnak. Ezért a találmány szerinti eijárás termékei elsősorban gyógyszerekként kerülhetnek alkalmazásra. Emellett azonban felhasználhatók közbenső termékekként más gyógyszerek előállítására is. A kiinduló anyagokként alkalmazásra kerülő oly (II) képletű 4-aza-tioxanton-származékok, amelyek képletében - Re és/vagy R7 rövidszénláncú álkilcsoportot képvisel; új vegyületek; előállításuk az alábbi módon történhet: Valamely, a 2- és/vagy 4-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített 5-cián-6-halogén-piridint (a „halogén" itt klór- vagy brómatomot jelent) felemelt hőmérsékleten valamely alkálitiofenoláttal kondenzálunk és az így kapott, a rajz' szerinti (V) általános képletnek megfelelő 5-cián-6-f enil-merkapto-piridin-származékot a megfelelő 5-karboxHszármázékká hidrolizáljuk, majd ezt követően a vegyületet gyűrűzárásnak vetjük alá. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; -megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; az adatok korrigált értékek. 1. példa: a) 9-(3'-dimetilaminoproDÍl)-4-aza-tioxanthidrol. I 2,5 g aktivált Gilman-fále réz-magnézium-ötvözetre (87% Mg, 13% Cú) 15 ml- tetrahidrofuránt rétegezünk, majd 0,3 ml etilénbromidot adunk hozzá. Amint a reakció erélyesen megindult, 11,3 g dimetilamino-propilklorid 20 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd 3 óra hoszszat hevítjük ^az elegyet visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az elegyhez, amelyet 30° hőmérsékletre hűtöttünk le, kis adagokban összesen 5 g 4-aza-tioxantont (op. 234°) adunk, majd még 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. A reakció teljessététele céljából az elegyet még 1 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Azután a, lehűlt . reakcióelegyet beleöntjük 250 ml 10%-os ammómumkloridöldatba. A nem oldódott fém-maradékokat kiszűrjük és a szüredéket kloroformmal kirázzuk. A kloroformos kivonatot káliumkarbonáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük, amikor is kenőcsszerű anyaggal átitatott kristályos termék válik ki. Az oldószert dekantálással eltávolítjuk és a kapott terméket aceton és etilacetát elegyéből, átkristályosítjuk. Az így kapott 9-(3'-dimetilaminopropil)-4-aza-tioxanthidrol 128-— 129°-on olvad. b) 9-(3'-dimetilamino-propilidén)-4-aza-tioxantén. 4.5 g fenti módon kapott 9-(3'-dimetilamino- . propil)-4-aza-tioxanthidrolt 45 ml tömény sósavban 1 óra hosszat hevítünk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet vákuum alatt bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, a vizes. oldatot nátfonlúggal meglúgosítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos kivonatot káliumkarbonáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot hexánnal felvesszük. A nem oldódó pelyhes anyagot kiszűrjük és az oldatot ismét bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot metanolban oldjuk, az oldatot brómhidrogénsavval 5,8 pH-értékre állítjuk be és vákuum alatt bepároljuk. A legnagyobbrészt kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk, amikor is hidrobromid alakjában kiválik a 9-(3'-dimetilaminoproplidén)-4-aza-tioxantén „A" izomérje. Ez a termék etanolból történő átkristályosítás után 223—225°-on olvad. A 9(3'-dimetilamino-propilidén) - 4-aza-tioxantén „B" izomérjét az alábbi módon különítjük el: Az ,,A" izomer leválasztása után kapott etanolos anyalúgot bepároljuk. A maradékot 'kloroformmal és híg nátriumhidroxidoldattal kirázzuk, a kloroformos fázist káliumkarbonáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajszerű terméket etanolban oldjuk és a számított mennyiségű fumársavat adjuk hozzá. Éter hozzáadása után savanyú fumarát alakjában kikristályosodik a 9--{3'-dimetilamino-propilidén)-4-aza-tioxantén „B" izomérje. Izopropanolból történő kétszeri átkris-