150546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztradiol-származékok előállítására

Megjelent: 1963. szeptember 30.

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI LEÍRÁS

ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL '

, tiO K&nyvW

150.546. SZÁM

Nemzetközi osztály: KU—347. ALAPSZÁM Magyar osztály:

C-07-c6 12-0-25

Eljárás ösztradiol-származékok előállítására

Knud Abildgaard trading

as Lovens

Remiske

Fabrik

Ved

A.

Kongsted, Ballerup (Dánia)

Feltaláló: Borrevang

Poul vegyész,

Koppenhagen

(Dánia)

A bejelentés napja: 1961. július 8.

Nagy-Britannia-i elsőbbsége: 1960. július 13. __________ ■! *

A találmány az ösztradiol új gyógyászatilag értékes származékainak előállítására vonatkozik.

Közelebbről megjelölve, a találmány tárgyát az ösztradiol és az ösztradiol-származékok bizonyos 17-hemiacet áljainak és 17-hemiacetál-észtereinek előállítási eljárása képezi; ezek az új vegyületek a rajz szerinti (I) általános képlettel jellemezhetők. E képletben Rj valamely, a szénláncban 1—4 szénatomot tartalmazó helyettesített alkilcsoportot jelent, amely helyettesítőként egy vágj' több halogénatomot tartalmaz, R2 hidroxilcsoport vagy észtercsoport, R3 hidrogénatom vagy rövidszénláncú, előnyösen legfeljebb három szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen alkilcsoport, Rí pedig alkoxi-, hidroxil- vagy észtercsoport lehet.

Az (I) általános képletben a hemiacetál-csoport. szénatomja mellett álló csillag e csoport aszimmetriájára utal; ennek következtében a találmány szerinti eljárás termékei két sztereoizomér alakban létezhetnek.

A találmány szerinti eljárás termékeként bizonyos esetekben mindkét sztereoizomér-alak számottevő termelési hányaddal képződik; ilyen esetekben a két sztereoizomér-alak szétválasztható és külön-külön tisztítható. Más esetekben a két lehetséges alak közül csupán az egyik képződik túlnyomó hozammal; ilyenkor ez a sztereoizoméralak szerepel az eljárás egyetlen termékeként.

Az ösztradiol-származékok hemiacetáljainak vagy hemiacetál-észtereinek e két sztereoizomér alakja olvadáspontjuk tekintetében különbözhtethető meg egymástól; olyan esetekben, amikor az alábbiakban valamely vegyület mindkét sztereoizoméralakjáról beszélünk, ezeket „alacsonyabb olvadáspontú alak” és „magasabb olvadáspontú alak” megnevezéssel különböztetjük meg egymástól.'

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kisebb vagy nagyobb mértékű ösztrogén aktivitást mutatnak; a két sztereoizomér alak egyes esetekben az ösztrogén hatás nagysága tekintetében különbözik egymástól.

A találmány szerinti eljárás termékeinek gyógyászati alkalmazása orálisan vagy injekciók alakjában történhet; az injekciók beadhatók pl. a vegyület vizes közegben készített krislály-szuszpenziói alakjában, erre a célra különösen a hemiacetál-észterek alkalmasak hatóanyagként, minthogy ezek víz jelenlétében stabilabbak, mint maguk a hemiacetálok.

Injekciók céljaira azonban előnyösebben alkalmazhatók a találmány szerinti eljárás termékei valamely erre alkalmas olajjal készített diszperziók vagy oldatok alakjában; az ilyen injekciók és egyéb gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak a találmány szerinti eljárás termékein kívül egyéb, a gyógyhatás szempontjából kívánatos hatóanyagokat, mint pl. tesztoszteron-származékokat is.

A találmány kidolgozása során végzett kísérleteink alkalmával azt találtuk, hogy abban az esetben, ha az ösztradiol vagy bizonyos származékai 17-helyzetű hidroxilcsoportját hemiacetálcsoporttá vagy hemiacetálészter-csoporttá alakítjuk át, az így kapott származékok legtöbbnyire nagyobb mértékben protrahált (elnyújtott) ösztrogén hatással rendelkeznék, mint maguk az eddig ismert ösztradiol-származékok; ez a nagyobb mértékben protrahált hatás a fent említett injekciókiszerelési módok bármelyikének alkalmazása esetén tapasztalható.

Ezeket az eredményeket kasztrált nőstény patkányokon végzett kísérleteink alkalmával értékeltük ki; a kísérletben a vizsgálandó származék