150507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén vegyületek előállítására
150.507 3 lúgot tartalmaz, és hozzáadunk perklorilfluoridot, amely szobahőmérsékleten gáznemű. A reakció folyamán az oldat pH-ja a lúgosról közel semlegesre csökken, és a termék kiválása rendszerint kb. 8 pH-nál indul meg. A kristályos terméket a szokásos módon összegyűjtjük és szárítjuk. A szóban forgó eljárással a lla-halogéntetracikliin-6) 12-hemiketálokon kívül lla-halogéntetraciklineket is nyerünk, tehát olyan vegyületeket, amelyekben h emiketái-képződés nem ment végbe; ezekben a lla-halogén-atom feltehetően a 11a-szénatom másik oldalán helyezkedik el a hemiketálok halogénjéhez képest. Ügy véljük, hogy e vegyületek sztereokémiái viszonyai akadályozzák meg a hemiketál-szerkezet képződését. Ezeket a vegyületeket általában a reakciókeverék bepárlása útján nyerjük a 6,12-hemiketálvegyületek lecsapása után. A transz-lla-halogén-vegyületeket a következő képlet mutatja be; ebben a Z, A, E és X jelentése ugyanaz, mint * N A szóban forgó II szerkezeti képlet szerinti új lla-halogén-vegyülstek alkalmasak a D-gyűrűben 7- és/vagy 9-helyzetben helyettesített tetraciklinek előállítására aromás jellegű helyettesítési reakciók révén. Ilyen aromás jellegű helyettesítési reakciók például a halogénezés és a nitrálás. Ezt a halogénezést úgy végezzük, hogy a kiindulási lla-halogén-Hvegyületet összehozzuk egy halogénező {klórozó, brómozó vagy jódozó) szerrel valamely közömbös oldószerben, amint azt az előzőkben a lla-halogén-vegyületek szintézisével kapcsolatban leírtuk. Az ezzel az eljárással kapott halogénezett termék fajtája függ az alkalmazott halogénezőszer mólarányától. Ha minden mól 11a-halogén-vegyületre lényegében ekvimolekuláris mennyiségű halogénezőszert alkalmazunk, rnonohalogénezés történik. Ha a halogénezőszerből 2 vagy több mólekvivalens mennyiséget alkalmazunk, dihalogénezést lehet elérni. A termékeket a halogánezési reakció befejeztével a szokásos módon kapjuk meg. Általában úgy járunk el, hogy a reakciókeverékhez hozzáadunk egy nem oldó folyadékot, és a kicsapódó terméket összegyűjtjük. A lla-halogén-tetraciklinek nitrálását bármely szabványos eljárás alkalmazásával végezhetjük. Például a kiinduló anyagot hozzáadott vagy káliumnitrát és'kénsav reakciójából in situ képződött salétromsavval kezelhetjük. A legjobb eredményeket oldószerben lehet elérni pl. rövid szénláncú telített zsírsavak, mint az ecetsav, jelenlétében, de számos más oldószer is használható. Előnyös oldószer a cseppfolyós hidrogénfluorid. A reakció érzékeny, és így magasabb hőmérséklet kerülendő. Kielégítő eredményt lehet elérni —25 C° és 50 C közti hőmérsékleten. A reakcióidő nem nagyon lényeges, tekintettel a kiindulási anyagnak a savas reakciókörülményekkel szembeni stabilitására, és 15 perctől egész 12 óráig változhat. A szóban forgó új lla-halogén-tetraciklineket alkalmazhatjuk mint kiinduló vegyületeket a diazóniumsókkal végrehajtott addiciós reakciókban is. Arildiazóniuimsókkal az addiciós reakciókat az ismert eljárások szerint végezzük. A lla-halogén-tetraciklint pl. feloldjuk vízben vagy valamely vízben oldható alkoholban vagy ketonban, mint acetonban, és hozzáadjuk a kiválasztott arildiazóniumsót 1—3 mólekvivalens mennyiségben tartalmazó vizes oldatot. A keveréket 0 és 10 C° között tartjuk. Az addiciós termék kiválása a reakciókeverékből rendszerint 15 perc múlva indul ^meg, azonban rendszerint két óra nagyságrendű reakcióidőt alkalmazunk, hogy a reakció teljesen végbe mehessen. A .termék rendszerint amorf anyagként válik le, ezt összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk. Ha a termék nem válik ki, úgy nyerjük ki, hogy az oldószert elpárologtatjuk, vagy pedig a reakciókeveréket extraháljuk valamely oldószerrel, pl. n-butanollal, metilizobutilketonnal vagy más hasonlóval. Az így nyert azo-termékek rendszerint alkalmasak a további kémiai átalakításra, vagy pedig tovább tisztíthatók ismételt lecsapássál vagy az oldószerekből való további átkristályosítással, kromatográfiai úton, oldószeres extraháló eljárásokkal stb. Igen nagy azoknak az arildiazóniuimsóknak a száma, amelyek ilyen típusú addiciós termékeket adnak. A kapott termékek a 7- és/vagy 9-arilazo-lla-halogéntetraciklin-6,12-hemiketálok. Ha a kikinduló vegyületben, a Z klór vagy bróm, a termék 9-arilazo-vegyület; ha a Z hidrogén, a kapott termék a 7- és 9-izomarek keveréke. A fent leírt eljárás szerint készült aromás azoaddiciós termékek, továbbá a megfelelő nitrovegyületek különösen alkalmasak a megfelelőaminotetraciklinek előállítására. Az azovegyületek redukálhatok elektrolitikus vagy kémiai úton, előnyösen azonban katalitikus hidrogenolízissel. A szóban forgó új lla-halogén-vegyületek az itt leírt eljárások alkalmazásával átalakíthatók a következő termékekké: 7-bróm-lla-klórtetraciklin-6,12-hemiketál 7- és 9-nitro-lla-klórtetraciklin-6,12-hemiketál 7-jód-lla-klórtetraciklin-6,12-hemiketál 7,lla-diklórtetraciklin-6,12-hemiketál . ~ 7-klór-l la-foróm-6-demetiltetraciklin-6,l 2-hemiketál és a megfelelő nem-ketálos vegyületekké, ahol az lehetséges. Dehidratálás. Különösen értékesek azok a II szerkezeti képletű lla-halogén-hemiketálok,. amelyekben a helyettesítő • A metilcsoport és X klór vagy fluor. Ezek a vegyületek átalakíthatók olyan anyagokká, amelyek meglepően nagy biológiai aktivitást mutatnak élő szervezetben (in vivő) betegséget okozó mikroorganizmusokkal .szemben, ami értékessé teszi őket az embergyógyászatban. Ezek a vegyü- . letek kémcsőben (in vitro) végzett vizsgálatokban.
