150499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szerves diszulfidok előállítására
2 150.499 alkiltloacetátokat (amelyek esetében a [III] általános képletben X oxigénatomot, R pedig alkilcsoportot jelent) alkalmazunk erre a célra. Az oly (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y kénatomot, R pedig alkoxicsoportot jelent, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) képletű 3-halogén-ímetil-vegyületet valamely alkálixantogenáttal reagáltatunk. Ha továbbá valamely (II) képletű vegyületet ammóniumditiokarbamáttal kezelünk, akkor oly (III) képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében Y kénatomot, R pedig aminocsoportot jelent; az ilyen vegyületek könnyen alakíthatók át az (I) általános képletnek megfelelő hatásos diszulfidokká. Az eljárás során a (II) képletű 3-halogén^metilvegyületből ammóniumditiokarbamáttel való reagáltatás útján kapott (III) képletű vegyületet célszerűen nem is különítjük el a reakcióelegyből, minthogy az ilyen vegyületek már alkalikus oldatban való. állás során könnyen átalakulnak a megfelelő (I) általános képletű diszulficldá. A reakció legkönnyebben oly módon megy végbe, ha a reaikciőteiméket valamely szerves oldószerben, előnyösen alkoholban, ammónia jelenlétében egy ideig állni hagyjuk. A (III) általános képletnek megfelelő 3-aciIticmetil-vegyületek és a 3-m.etilxantogienátok is egyszerű módon és sima reakcióval alakíthatók át alkalikus szerekkel való kezelés útján a .megfelelő (I) általános képletű szerves diszulfidokká. Alkalikus szerekként pl. alkáli- vagy földalkálihidroxidok akalmazhatók, elsősorban azonban az ammónia használható erre a célra jó sikerrel. A reakciót vizes közegben vagy adott esetben valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, mint pl. valamely rövidszénláncú alkohol jelenlétéiben folytathatjuk le. E reakció lefolytatása során célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A c) alatti eljárásmód értelmében a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületnek az (I) általános képletű diszuOfiddá való oxidációjót bármely erre alkalmas oxidálószerrel, mint pl. hidrogénperoxiddal, levegővel, oxigénnel vagy ióddal lefolytathatjuk. Az oxidáció akár vizes oldatban, akár valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, pl. valamely rövidezénlánoú alkoholban mehet végbe; szerves oldószerként pl. dioxán vagy aceton is alkalmazható. Sok esetben előnyös lehet, ha a (IV) általános képi étnek megfelelő S-merkaptometil-vegyületet nyers termékként használjuk fel az oxidációhoz, anélkül, hogy e vegyületet elkülönítenők az előállítása során kapott reakcióelegyből. Az oxidáció már szolbahőmérsékleten végbemegy; .magától értetődően azonban melegíthetjük is az oxidációs reakcióelegyet. A savakkal képezett addíciós sók előállítására elsősorban oly erős savak jöhetnek tekintetbe, amelyek fiziológiai szempontból elfogadható sókat adnak. így pl. alkalmasak lehetnek e célra a következő savaik: sósav, brómhidrogénsav, aminoszulfcnsav, metánszulfonsav, kénsav, foszforsav vagy akár citromsav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav is. A kiinduló anyagként alkalmazásra kerülő (II) általános képletű vegyületek piridoxaminból állíthatók elő; e vegyületet pl. tömény brómhidrogénsawal reagáltatva 3-brómmetíl-4-aminometil-5--hidroxi-6-m<etil-piridin-dihidrobromiddá alakíthatjuk át. Piridoxamin helyett a találmány értelmében a pkidoxamin amiinocsoporttal helyettesített származékai is alkalmazhatók; ezeket célszerűen piridoxál valamely primer aminnal való reagáltatása és a kapott termék hidrogénezésc útján állíthatjuk elő. Ennek során a monoalkilezett (II) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyeket adott esetben alkilezés útján alakíthatunk át a megfölelő dialkilezett piridoxaminszármazékokká. A (III) általános képletnek megfelelő vegyületeket a (II) általános képletnek megfelelő 3-halogénjmetil-4-sminometil-'5-hidiroxi-6--metil-piridin-vegyületefcből nyerhetj ük, a megfelelő kéntartalmú vegyületekkel, mint pl. káliumtioacetáttal, alkálixantogenáttal vagy ammóniumditiokarbamáttal való reagáltatás útján. A (II) általános képletnek megfelelő 3-halogénmetilvegyülefek pl. kálium tioacetáttal való reagáltatása útján és a kapott terméknek pl. sósavval történő elszappanosításival a (IV) általános képletnek megfelelő kiinduló anyagokat állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek nyulakon végzett farmakológiai vizsgálatok során erős, a morf inéhoz hasonló központi analgetikus hatást mutatnak. Az új vegyületek különleges előnye rendkívül jó elviselhetőségük. Némely ilyen vegyület orális beadás esetén k.b. tízszer kisebb mértékű toxikusságot mutat, mint a morfinszulfát. Főként a piridoxanűnild iszulfid farmakológiai tulajdonságairól részletesen beszámol az „Arzneimittelforschung (Drug Resea-chy' 11. kötetének 922—929. oldalán (1961) megjelent közlemény. Az (I) általános képletnek megfelelő új diszulfidok, adott esetben megfelelő segédanyagok hozzáadásával, bármely gyógyszerészetileg szokásos gyógyszer alakban, mint pl. tabletták, drazsék, végbélkúpok, injekció-oldatok vagy szuszpenziók «lb. alakjában klszereliheíők. E gyógyszerek az embergyógyászatban fájdalomcsillapító szerekként kerülhetnek felhasználásra. A találmány szerinti eljárás gyakorilati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: a) 2.8 g káliumxantogenátot 15 ml vízben oldunk és az oldathoz 2.3 g 3-ibró(mmetil-4-aiminom,etil-5-hidroxi-6-'metilj piridin-dihidrobro : mid 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A leváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd alkoholos sósavoldattal kezeljük. A kapott S-(4-HBmiinometiil-5--hidroxd-6-metil-'piridi.l-3-metil)-xaintogenát-dihidrobromid. alkohol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 230 C° feletti hőmérsékleten olvad. b) 17 g S-(4-amino:metil-, '54iidroxi-6 j metil-piridil-3~metil)-xantogenátot 400 ml alkohol és 200 ml koncentrált ammőniumhidroxid elegyében 4 napig hagyunk állni szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A leváló piridoxaminildiszulfidot (op. 140; — 141 C°) leszívatjuk és alkoholos sósavval kezelve a tetrahklrokloriddá alakítjuk át. Ez utóbbi ter-
