150497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fanilalanin származékok előállítására
í 150.497 induló ketonnak ammóniurnkarbonáttal és valamely vízoldható ciánsóval, mint pl. kálciumeianiddal történő reakciójából áll, a kapott hidantoint báriumhidroxiddal megbontjuk, és az alfa-alkil-beta-trimetoxifenilalanint kapjuk, majd a metoxi-csoportokat halogén-hidrogénsavval lehasítjuk. A másik eljárás a kiinduló ketonnak ammóniumkloriddal és valamely vízben oldódó ciánsóval történő kondenzációjából áll, mely az alfa - amino - alkil - beta-trimetoxifenil-propionitiril közvetlen szintézise, ezt erős savval kezelve kapjuk a megfelelő alfa-alíkil-beta-íriimetoxifenil-alanint, mely azután balagénhidrogénsavval — magasabb hőmérsékleten — kezelve dezalkilálódik. A karbalkoxi-típusú aiminosavészterek könnyen előállíthatók a megfelelő aminosavnak valamely ásványi sav, pl. kénsav, sósav vagy hasonlók jelenlétében valamely alkanollal történő észterezése útján. Az észtereik különösen előnyösen alkalmazhatók gyógyszerként, minthogy sokkal jobban szívódnak fel a szervezetiben, emellett hatásuk kisebb és ritkábban adott adagok 'esetében is, sokkal tartósabb. Az észterek különösen előnyösen alkalmazhatók nem toxikus sók — mint pl. hidrobromid, hidroklorid, szulfát stb. — formájában. Ezek a sók vízben oldódnak és az észter előállítása során képződnek. Ha a szabad aminosav kívánatos, az a só lúgosátásával nyerhető. Gyógyászati célra ez is felhasználható. A találmány szerinti eljárással előállított aminosavak aciloxi-tíipusú észterei is igen könnyen és teljesen felszívódnak a szervezetben, valamint kisebb és kevésbé gyakran adott adagok esetén is sokkal hosszabb hatást 'mutatnak. Ezek a gyűrűn levő hidroxiloknak és az alfa-amino-csoporínaik rövidszénláncú alkanoilsavanhidriddel vagy alkanoilhalogeniddel történő aoileizésémek termékei. Az acilezőszer feleslegével történő aoiliezés ugyanis nemcsak a gyűrűn levő hidroxilokon, hanem az amino-csoportan is helyettesítést hoz létre. Az ilyen 0,O,0,N»tetra-acil-vegyülete)k oly módon állíthatók elő, hogy az acilezőszert, rendszerint az anhidridet alkalmazzuk valamely szerves bázis, mint pikolin, piridin, dimetilanilin és hasonlók jelenlétében. Előnyösen a bázist alkalmazzuk oldóezerkérnt, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakció szempontjaiból közömbös oldószerben a bázis csak mint — kisegítő — eavmegkötőszer szerepel. A nem acilezett amino-csopoirtot tartalmazó aeiloxi-vegyületek módosított Schotten—Baumann-'féle reakcióval állíthatók elő, mely eljárásban a reakcióelegyben jelenlevő sav és savjellegű anyag (acilanhidridek vagy halogenddek) 80—100%-ának semlegesítésére éppen elegendő vizes alkálihidroxid-oldatot alkalmazunk. Az alkalmazást úgy számítjuk ki, hogy a reakció 6 és 7 pH-érték között fejeződjék be, mely értéknél az alfa-alkiil-beta-triaeiloxiifenilalaninok kiválnak. Az acilezésre felhasználható acilező anyagokhoz az ecetsavainhidrid, propionsavanhidirid, vajsavanhidrid, acetiilklorid, propionklorid és hasonlóak tartoznak. A fonmil-esoport bevitele formilecetsavanhidrid alkalmazásával történik, melyet a Huffmann-féle eljárással (J. Org. Cham. 23, 728 [1958]) állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek általános képletében szereplő három hidroxil-^csoport bármely kívánt helyzetben lehet. Különösen előnyösek a 3,4,5-trihidroxifenil, a 2,3,4--trihidroxifenil és a 2,4,5-trihidroxifenil vegyületek. Az lalfa^helyzatű R2 helyettesítő minden esetben rövid sziénláncú alkil-, különösen n-alkil csoport. Rí akár hidrogén, akár alkil-gyök lehet, attól függően, hogy a iszíábad sav vagy valamely észtere kívánatos. R3, mely a beta-helyzetű szénatomon levő helyettesítő, hidrogén vagy rövidszénláncú alkil^csopoirt lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sorába például az alábbi vegyületek tartoznak: alfa-metil~foeta-3,4,5-trihidroxifenilalanin, alfa-metil-beta-2,3,4-tríhidroxif3mlalanin, alfa-metil^beta-2,4,5-'trihidroxifenilalanin, alfa-etil-ibeta-3,4,5-triihidroxifenilalani'n, alfa-etil-beta-2,3,4-trihidiroxifenilalanin, alfia-etil-bet'a-2,4,5-tri!hidroxifeinilalanin, alfa-butil-ibet'a-3,4,5-trihidroxiifenilalanin, alfa-butiil-beta-i^^-tirihidroxifenilalanin, alfa-butil-beta-2,4,5-trihidroxifenilalanin, alfa~proipil-! bieta-3,4,5-trihidroxifenil'alanin, alfa-pro'pi'l-;beta-:2,3,4-trihidroxifenílalanin, alfa-propiiil-íbet'a-2,4,5-trihidroxifenilalani'n, alfa, bieta-dÍ!metil-betar'3,4J5-trihidroxifenüalanin, alfa, be'ta-diimatil-ib'eta-2,3,4^trihidroxifenilalan:in, alfa, beta-dim etíil-fbetai-'2,4,5-trihidroxi'fenilalan!in, alfa-etil-be'ta-meitilMbe'ta-3,4,5-trihidroxifenilalanin, alfa-etil-lbetiaHmeitil-ibeta-2,3,4-trihidíroxifenilalainin, alfa^etil-beta-ime'til-!beta-2,4,5-(trihidiroxifenilalanin, alfa-metil-'beita-e'til-'beta-3,4,5-trihidroxi!fenilalanin, alfia-metil-íbetl a-etil-ibe : ta-2,3,4-itrihidroxi:fienilalani'n, a]fa-metil-beta^etil-beta-2,4;5'-tirihidroxife'nilalanin, és hasonlók, valamint fenti vegyületek metil-, etil-, buti!-, stb. karbalkoxi-észterei, továbbá mindezen vegyületek 0,0,0- és 0,0,0,N-formil-, -aeetil-, -piropionil-, -butiril-, stb1 . észterei, e vegyületek bármelyikének nem toxikus savval képzett addíciós sója, mint pl. hidrobromid, hidroklorid, szulfát és hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállított termékek amtioxidánsok is, és ennek megfelelően szappanok, olajok és hasonlók stafoilizátoraként is felhasználhatók. E vegyületek felhasználhatók továbbá, mint kelátképző anyagok nemkívánatos fémionok megkötésére. A találmány szerinti eljárással előállított aminosavak in vivo alkalmazásuk során orálisan vagy parenterálisan adhatók. Orális alkalmazás esetén a napi adag 10 és 500 mg között változhat testsúly-kg-onként. Embereknél történő orális alkalmazás esetén a napi adag, 0,1 g és 10 ig között van, előnyösen napi 0,5 g és 5,0 ig között, általában gyakori kis adagokban adagolva. Mindkét fajta észtert, a szervezetben való jobb felszívódásuk folytán, előnyösen kisebb, napi 0,2—0,5 g-os adagokban és a napi mennyiséget ritkábban adott nagyobb adagokra elosztva alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bármilyen szokásos tablettakészítésre használt segédanyaggal keverhetők. E termékek parenterálisan is adhatók, és bármely szokásos anyaggal és vivőanyaggál — melyet az ily módion történő alkal fel szoktak használni — keverhetők. E vegyületek más, kombinált vérnyomáscsökkentő szerekkel is keverhetők.
